A transition from fetal hemoglobin (HbF) to adult hemoglobin (HbA) normally occurs within a few months after birth. Increased production of HbF after this period of infancy ameliorates clinical symptoms of the major disorders of adult β-hemoglobin: β-thalassemia and sickle cell disease. The transcription factor BCL11A silences HbF and has been an attractive therapeutic target for increasing HbF levels; however, it is not clear to what extent BCL11A inhibits HbF production or mediates other developmental functions in humans. Here, we identified and characterized 3 patients with rare microdeletions of 2p15-p16.1 who presented with an autism spectrum disorder and developmental delay. Moreover, these patients all exhibited substantial persistence of HbF but otherwise retained apparently normal hematologic and immunologic function. Of the genes within 2p15-p16.1, only BCL11A was commonly deleted in all of the patients. Evaluation of gene expression data sets from developing and adult human brains revealed that BCL11A expression patterns are similar to other genes associated with neurodevelopmental disorders. Additionally, common SNPs within the second intron of BCL11A are strongly associated with schizophrenia. Together, the study of these rare patients and orthogonal genetic data demonstrates that BCL11A plays a central role in silencing HbF in humans and implicates BCL11A as an important factor for neurodevelopment.
- MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fetální hemoglobin biosyntéza genetika MeSH
- introny MeSH
- jaderné proteiny genetika metabolismus MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- pervazivní vývojové poruchy u dětí genetika metabolismus patologie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- schizofrenie genetika metabolismus patologie MeSH
- sekvence nukleotidů MeSH
- sekvenční delece MeSH
- transportní proteiny genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- MeSH
- antigen Ki-1 genetika izolace a purifikace MeSH
- exprese genu genetika imunologie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- financování organizované MeSH
- genetické markery genetika imunologie MeSH
- lidé MeSH
- lymfoproliferativní nemoci diagnóza genetika krev MeSH
- polymerázová řetězová reakce využití MeSH
- receptory cytokinové genetika imunologie MeSH
- reziduální nádor MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Význam exprese genu WT1 v blastech akutních leukemií a myelodysplastického syndromu (MDS) byl opakovaně prověřován s nejednoznačnými výsledky. V naší studii jsme se zaměřili na stanovení exprese WT1 pomocí kvantitativní PCR v diagnostických vzorcích dětských pacientů s akutními leukemiemi (n = 113), myelodysplastickým syndromem (n = 14) a aplastickou anémií (n = 25). Jako kontroly byly vyšetřeny vzorky kostních dření zdravých dárců a vzorky pupečníkových krví (n = 35), které exprimují gen WT1 na velice nízké nebo nedetekovatelné hladině. Exprese genu WT1 v blastech akutních myeloidních (n = 62) i lymfoblastických leukemií (n = 51) se pohybovala v širokém rozpětí. Vysoká exprese byla u lymfoblastických leukemií spojena s přítomností hybridního genu MLL/AF4, zatímco BCR/ABL a TEL/AML1 pozitivní pacienti měli expresi nízkou. T buněčné lymfoblastické leukemie exprimovaly gen WT1 v širokém rozmezí. U myeloidních leukemií byla vysoká exprese spojena s méně zralými subtypy (zejména se subtypem M3), naopak leukemie subtypu M5 exprimovaly na signifikantně nízkých hladinách. Pacienti s aplastickou anémií mají velice nízké nebo nedetekovatelné hladiny transkriptu WT1, zatímco pacienti s myelodysplastickým syndromem souhrnně exprimují gen WT1 na vyšší hladině. Při porovnání pacientů s aplastickou anémií se skupinou pacientů s myelodysplatickým syndromem typu refrakterní anémie byl nalezen statisticky významný rozdíl (p = 0,0079). Význam stanovení hladiny transkriptu WT1 pro diferenciální diagnostiku těchto chorob je však omezený kvůli překryvu naměřených hodnot. Nízká exprese genu WT1 v blastech některých subtypů akutních leukemií dokazuje, že hyperexprese genu WT1 není „panleukemickým“ markerem.
WT1 expression in myelodysplastic syndrome (MDS) was repeatedly tested with unequivocal results. In our study we concentrated to the determination of WT1 expression using quantitative RT-PCR in the diagnostic samples of paediatric patients with acute leukaemia (n=113), myelodysplastic syndrome (n=14) and aplastic anaemia (n=25). We used normal bone marrow samples and cord blood samples (n=35) with very low or undetectable expression as the negative controls. The expression levels in both the blasts of acute myeloid (n=62) and lymphoblastic (n=51) leukaemia widely varied. High expression was linked to the presence of MLL/AF4 fusion gene in contrast to BCR/ABL and TEL/AML1 fusion. T-cell leukaemias expressed WT1 in a wide range. In AML, high WT1 expression was linked to less mature subtypes (particularly M3), in contrast M5 subtype expressed significantly less WT1. Aplastic anaemia patients had very low or undetectable WT1 transcript levels, whereas myelodysplastic syndrome patients expressed WT1 on a higher level. Comparison of patients with aplastic anaemia to the refractory anaemia subtype of myelodysplastic syndrome revealed statistically significant difference (P=0,0079). However, the significance of WT1 expression estimation is limited due to the overlap of measured values. Lower WT1 expression in blasts of some of the acute leukaemia subtypes clearly demonstrates that WT1 hyperexpression is not a „panleukaemic” marker.
- MeSH
- aplastická anemie diagnóza etiologie klasifikace MeSH
- dítě MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- leukemie diagnóza enzymologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- myelodysplastické syndromy diagnóza etiologie klasifikace MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody MeSH
- proteiny WT1 fyziologie MeSH
- regulace genové exprese u leukemie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie diagnóza terapie MeSH
- dítě MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- reziduální nádor diagnóza MeSH
- transplantace kostní dřeně využití MeSH
- vyšetřování kostní dřeně metody využití MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kongresy MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
