V rámci komplexného štúdia vzťahov medzi chemickou štruktúrou, fyzikálno-chemickými vlastnosťami a biologickou (antiarytmickou, antihypertenzívnou) aktivitou duálne pôsobiacich zlúčenín boli pripravené 1-[3-(Y-alkoxyfenylkarbamoyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(2-?-metylfenyl)piperazíniumchloridy s pracovným označením 7a–7d. Chemická štruktúra príslušných bázických foriem (7a2C–7d2C) a monochloridov (7a–7d) bola potvrdená 1H-NMR, 13C-NMR, MS a IR spektrálnou ako aj elementárnou analýzou. Medzi stanovené základné fyzikálno-chemické charakteristiky patrilo určenie teploty topenia, rozpustnosti v spektre rozpúšťadiel, overenie čistoty (adsorpčná chromatografia na tenkej vrstve), určenie povrchovej aktivity (Traubeho stalagmometrická metóda), acidobázických charakteristík (hodnoty pKa pomocou alkalimetrickej titrácie) a určenie hodnôt log ? s využitím spektrofotometrie v UV/VIS oblasti. Medzi ďalšie experimentálne stanovené parametre patrili lipohydrofilné charakteristiky pomocou chromatografie na tenkej vrstve s obráteným systémom fáz (RM), RP-HPLC (log k’), shake flask metódou stanovené hodnoty rozdeľovacích koeficientov Pexp (resp. log Pexp) v systéme oktán-1-ol/tlmivý fosforečnanový roztok.
1-[3-(Y-Alkoxyphenylcarbamoyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-(2-methylphenyl)piperazinium chlorides (labelled as 7a–7d) were prepared within a complex study of the relationships between the chemical structure, physicochemical properties and biological (antiarrhythmic, antihypertensive) activity of dual acting compounds. Chemical structures of basic forms (labelled as 7a2C–7d2C) and appropriate monochlorides (labelled as 7a–7d) were confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR, MS and IR spectral and elemental analysis. The estimated physicochemical parameters included the melting point data, solubility profile in various media, purity checking (adsorption thin-layer chromatography), surface activity determination (Traube stalagmometric method), acidobasic characteristics (pKa value determination by alkalimetric titration) as well as the log ? values estimation by UV/VIS spectrophotometry. Other experimental values under consideration were lipohydrophilic characteristics using reversed-phase thin-layer chromatography (RM readouts) RP-HPLC (log k’ data) and the log Pexps estimated in octan-1-ol/phosphate buffer medium.
Predmetom prezentovanej práce je komplexné spektrálne a fyzikálno-chemické hodnotenie mono[{3-[4-(2-etoxyetoxy)-benzoyloxy]-2-hydroxypropyl}-izopropylamónium]fumarátu, potenciálneho ultrakrátko pôsobiaceho ß1-blokátora. Totožnosť študovanej substancie (pracovne označenej ako UPB-1) bola potvrdená 1H- a 13C-NMR spektrami ako aj IR spektrometriou. Medzi stanovené základné fyzikálno-chemické charakteristiky patrilo určenie teploty topenia, rozpustnosti v spektre rozpúšťadiel, overenie čistoty (adsorpčná chromatografia na tenkej vrstve), určenie povrchovej aktivity (Traubeho stalagmometrická metóda), acidobázické charakteristiky (hodnota pKa pomocou alkalimetrickej titrácie), určenie hodnôt log ? s využitím spektrofotometrie v UV/VIS oblasti, ako aj hodnotenie vplyvu kyslého a zásaditého prostredia na stabilitu študovanej látky. Ďalšími experimentálne stanovenými parametrami boli lipohydrofilné charakteristiky pomocou RP-HPLC (log k’), shake flask metódou stanovené hodnoty rozdeľovacích koeficientov Pexp (resp. log Pexp) v rôznych lipohydrofilných prostrediach. Na základe log Pexp- dát sa predikovala schopnosť látky prechádzať cez hematoencefalickú bariéru. Pre stanovenie obsahu UPB-1 sa použila RP-HPLC (reversed-phase HPLC) metóda vnútorného štandardu a UV/VIS spektrofotometria pri vlnovej dĺžke 260 nm (vodné prostredie) a 258 nm (prostredie metanolu).
The present paper deals with a complex spectral and physicochemical evaluation of mono[{3-[4-?-(2-etoxyetoxy)-benzoyloxy]-2-hydroxypropyl}-isopropylammonium]fumarate, a potential ultrashort acting ß1-blocker. The identity of the substance under study (labelled as UPB-1) was confirmed by 1H- and 13C-NMR spectra as well as IR spectrometry. The determined fundamental physicochemical characteristics included the determination of the melting point, solubility in a spectrum of solvents, verification of purity (adsorption thin-layer chromatography), determination of surface activity (Traube’s stalagmometric method), acidobasic characteristics (pKa value by means of alkalimetric titration), determination of log ? values using spectrophotometry in UV/VIS region, as well as the evaluation of the effect of acid and basic media on the stability of the substance under the study. Other experimentally determined parameters were lipohydrophilic characteristics essayed by means of RP-HPLC (log k’), and the shake-flask method was employed to determine the values of the partition coefficients Pexp (resp. log Pexp) in different lipohydrophilic media. On the basis of log Pexp- data, the ability of the substance to penetrate the hematoencephalic barrier was predicted. To determine the UPB-1 content, RP-HPLC (reversed-phase HPLC) method of the internal standard and UV/VIS spectrophotometry at the wavelength of 260 nm (aqueous medium) and 258 nm (methanol medium) were used.
- MeSH
- antibakteriální látky chemická syntéza MeSH
- antituberkulotika chemická syntéza MeSH
- fenylkarbamáty chemická syntéza terapeutické užití MeSH
- financování organizované MeSH
- kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Mycobacterium účinky léků MeSH
- propanolaminy chemická syntéza terapeutické užití MeSH
- transportní proteiny mastných kyselin chemická syntéza MeSH
Práca sa venuje syntéze, overeniu štruktúry a štúdiu fyzikálno-chemických vlastností derivátov aryloxyaminopropanolu, 2-hydroxy-3-[4-(2-fluórfenyl)-piperazín-1-yl]-propyl-4-[(alkoxykarbonyl)amino] benzoátov, ich solí s kyselinou chlorovodíkovou, s jedným až štyrmi atómami uhlíka v alkoxy skupine karbamoylovej skupiny. Štruktúra zlúčenín bola potvrdená elementárnou analýzou, IČ, UV a hmotnostnými spektrami. V rámci štúdia bola stanovená teplota topenia, rozpustnosť, povrchová aktivita, disociačná konštanta, ako aj parametre lipofility, t.j. rozdeľovací koeficient P, hodnoty RM z reverznej chromatografie na tenkej vrstve a retenčný faktor k pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie.
The paper deals with the synthesis, structure confirmation, and study of physicochemical properties of some aryloxyaminopropanol derivatives, compounds of 2-hydroxy-3-[4-(2-fluorophenyl)-piperazine-1-yl]-propyl-4-[(alkoxycarbonyl)amino]benzoates, their salts with hydrochloric acid, with one to four carbon atoms in the alkoxy group of the carbamoyl group. Their structure was confirmed by elemental analysis, IR, UV and mass spectra. The melting point, solubility, surface activity, dissociation constant, and some lipophilicity parameters, i.e. partition coefficient P, RM values from reversed phase thin-layer chromatography, and retention factor k obtained from HPLC of the substances under study were determined.
