AIMS: Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) is a vital treatment for various paediatric malignant and nonmalignant diseases. The conditioning treatment before allo-HSCT is crucial for successful engraftment. Treosulfan, a cytotoxic prodrug, has gained popularity due to its lower toxicity compared to traditional alkylating agents used for conditioning treatment. METHODS: We investigated the relationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics of treosulfan in paediatric patients, in a substudy pooling from 2 multicentre phase 2 clinical trials. A total of 83 children with malignant and nonmalignant diseases received treosulfan-based conditioning. Treosulfan exposure and its relationship with clinical outcomes, including survival, graft failure and graft-vs.-host disease, were investigated. RESULTS: Our findings reveal no significant association between treosulfan exposure and the key clinical outcomes or toxicity (P-values between .22 and .99), if the dosing is based on the approved product information. CONCLUSION: These findings suggest that treosulfan exposure after standardized body surface area-based dosing is appropriate in paediatric allo-HSCT.

• MeSH
• alkylační protinádorové látky * škodlivé účinky   aplikace a dávkování   terapeutické užití   farmakokinetika   MeSH
• busulfan * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• dítě MeSH
• homologní transplantace * škodlivé účinky   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• nemoc štěpu proti hostiteli * prevence a kontrola   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• příprava pacienta k transplantaci * metody   škodlivé účinky   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk * škodlivé účinky   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH

BACKGROUND: Series of observations indicate PK/PD variability challenging the accuracy of the body-weight based busulfan (Bu) dosing schedule for (HSCT) conditioning therapy. The purpose of this communication is to describe the frequency of dose changes in initially body-weight-based fixed IV Bu dose and to emphasize the importance of TDM. MATERIAL AND METHODS: Sixty-two children (ages 2 months-18 years) were treated with IV busulfan doses based on body weight for myeloablation. TDM utilizing a limited sample strategy (trough concentration immediately before the 5th dose, followed by samples immediately after the end of the 2-h infusion peak, 4 h, and 6 h from initiation of the infusion) was performed in 46 of 62 subjects. Busulfan concentrations were determined by high-performance liquid chromatography (HPLC). AUC was calculated according to the trapezoidal rule. RESULTS: We observed trough levels of 25-1244 µg/L, peak levels of 849-4586 µg/L, and AUC of 2225-12818 µg/L·h following body weight-based high-dose busulfan. The doses were changed in 54% of cases. AUC in 5 of 9 patients with VOD were within target, in 3 patients AUS was higher, and in 1 patient AUC was lower. One of the 2 patients with neurotoxicity had higher AUC. Engraftment was 100%, but relapse occurred in 25% of cases. CONCLUSIONS: Our results demonstrate that even with IV busulfan, intra-individual PK/PD variability is challenging. Although AUC does not necessarily correspond with outcomes (due to the role of other factors the fact that doses were changed in 54% of cases underlines the importance of TDM.

• MeSH
• adjuvancia imunologická aplikace a dávkování   MeSH
• busulfan aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• dítě MeSH
• dithiokarb aplikace a dávkování   MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• monitorování léčiv metody   MeSH
• myeloablativní agonisté aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• příprava pacienta k transplantaci škodlivé účinky   metody   MeSH
• tělesná hmotnost MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk metody   MeSH
• vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• busulfan * aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• imunosupresiva aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv metody   MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• busulfan aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• lidé MeSH
• methotrexát aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• psoriáza farmakoterapie   MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Transplantace kostní dřeně a periferních kmenových buněk, přes svůj kurativní potenciál, stále představují pro pacienty významné riziko. Toxicita vysokodávkované chemoterapie je jednou z hlavních příčin peritransplantační mortality. Busulfan je cytostatikum, které je často používanou součástí přípravných režimů před transplantací. Zvolení optimální dávky busulfanu a predikce jeho klinického efektu mohou být velmi obtížné. Absorpce busulfanu z gastrointestinálního traktu a úroveň jeho metabolizmu jsou značně variabilní. Několik studií publikovaných v posledních letech ukázalo, že plazmatické koncentrace busulfanu lépe korelují s klinickým efektem a extramedu- lární toxicitou způsobenou tímto lékem než aktuální dávka busulfanu podaná pacientovi. Byly navrženy přibližné cílové plazmatické koncentrace busulfanu, při nichž bylo dosaženo optimální rovnováhy mezi požadovaným klinickým efektem a rizikem vážných vedlejších účinků chemoterapie. Byly publikovány téměř dvě desítky chro- matografických metod, které umožňují kvantitativní stanovení busulfanu. Udržování určité plazmatické hladiny busulfanu v průběhu celého jeho podávání pomocí opakovaných úprav jeho dávkování může redukovat toxicitu tohoto léku a zlepšit výsledky transplantací kostní dřeně či periferních kmenových buněk. Tato metodika je snadno aplikovatelná, je finančně a personálně nenáročná a vyžaduje přístrojové vybavení, které je obvykle snadno dostupné ve většině laboratoří transplantačních center.

Bone marrow and peripheral blood stem cell transplantations, despite their curative potential, still carry significant risks for patients. Toxicity of high-dose chemotherapy is one of the leading causes of peritransplant mortality. Busulfan is a frequently used chemotherapeutic agent in conditioning regimens prior to transplantations. The choice of the optimal busulfan dose and prediction of its clinical effect may be very difficult. Absorption of busulfan from gastrointestinal tract and its metabolism can vary considerably. Several studies published recently showed that the busulfan plasma concentrations correlate better with the clinical effect and extramedullary toxicity caused by this drug than with the actual dose administered to the patient. Approximate target plasma concentrations of busulfan, which meet the optimal balance between the clinical effect and the risk of severe side effects of chemotherapy, were proposed. Almost twenty chromatographic methods were published, which make the quantitative measurement of busulfan possible. The maintanance of certain busulfan plasma concentration during its whole administration with the help of the repeated adjustments of its dosage can reduce the toxicity caused by this agent and improve the results of bone marrow or peripheral blood stem cell transplantations. This method is easily applicable, has low financal and personal demands, and technical appliances, which it requires are usually accessible in most transplant center laboratories.

• MeSH
• busulfan aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   MeSH
• riziko MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• transplantace kostní dřeně škodlivé účinky   MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• biomedicínský výzkum MeSH
• busulfan farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• leukemie terapie   MeSH
• lidé MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

Busulfan is widely used as a component of the myeloablative therapy in bone marrow transplantation. Recent studies have shown that the drug disposition is altered in children and is associated with less therapeutic effectiveness, lower toxicities, and higher rates of engraftment failure. We have evaluated the bioavailability of the drug in two groups of patients: eight children between 1.5 and 6 years of age and eight older children and adults between 13 and 60 years. Oral bioavailability showed a large interindividual variation. In children, the bioavailability ranged from 0.22 to 1.20, and for adults, it was within the range 0.47 to 1.03. The elimination half-life after intravenous administration in children (2.46 +/- 0.27 hours; mean +/- SD) did not differ from that obtained for adults (2.61 +/- 0.62 hours). However, busulfan clearance normalized to body weight was significantly higher in children (3.62 +/- 0.78 mL.min-1.kg-1) than that in adults (2.49 +/- 0.52 mL.min-1.kg-1). Also, the distribution volume normalized for body weight was significantly higher in children (0.74 +/- 0.10 L.kg-1) compared with 0.56 +/- 0.10 L. kg-1 in adults. The difference in clearance between children and adults was not statistically significant when normalized to body surface area, which most probably shows that busulfan dosage should be calculated on the basis of surface area rather than body weight. However, to avoid drug-related toxicities, drug monitoring and an individual dose adjustment should be considered because of the variability in busulfan bioavailability.

• MeSH
• aplikace orální MeSH
• biologická dostupnost MeSH
• busulfan * farmakokinetika   MeSH
• dospělí MeSH
• injekce intravenózní MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance MeSH
• předškolní dítě MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH