Ocrelizumab is a second generation recombinant humanized IgG1 monoclonal antibody used for the treatment of multiple sclerosis that selectively target B cells expressing the CD20 antigen. This study aimed to develop and validate a UPLC-MS/MS method for quantification of ocrelizumab in human serum, which can be used in clinical applications for therapeutic drug monitoring. The analysis of ocrelizumab was performed using a bottom-up approach on a liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry detection. The method involved immunoglobulin precipitation with cold methanol followed by peptide digestion with trypsin. The resulting specific peptides were separated on an Acquity UPLC BEH C18 column at 55 °C using gradient elution. The method was validated according to European Medicines Agency (EMEA) guidelines and demonstrated intra- and inter-assay precision with coefficients of variation ranging from 1.6 % to 6.1 % and accuracies between 90.2 % and 107.2 %. Stability testing, including autosampler, long-term and freeze-thaw stability, showed no more than 15 % variation. The method was successfully applied to 169 patient samples, revealing ocrelizumab concentrations ranging from 0.5 to 21.8 mg/L in patients on 6-month dosing regimen and 20.5-65.0 mg/L in 16 patients receiving an initial two-week dose of 300 mg. The newly developed UPLC-MS/MS method met all criteria for accuracy, precision and stability, confirming its suitability for clinical use in monitoring ocrelizumab levels in multiple sclerosis patients.
- MeSH
- chromatografie kapalinová metody MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * terapeutické užití krev MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- roztroušená skleróza * farmakoterapie krev MeSH
- tandemová hmotnostní spektrometrie * metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Obezita představuje rostoucí společenský a zdravotnický problém, její prevalence v posledních desetiletích významně roste. Patofyziologické změny spojené s obezitou mohou měnit farmakokinetiku (PK) podávaných antiinfektiv a vést tak k subterapeutickým hladinám a selhání léčby. Vzhledem ke komplexním změnám distribučního objemu a eliminačních funkcí však prostý přepočet dávky na tělesnou hmotnost může naopak vést k předávkování pacienta a toxicitě. I díky řadě PK studií hodnotících použití antibiotik u kriticky nemocných a dedikovaným studiím u obézních pacientů se v posledních letech podařilo získat více informací o vhodném dávkování u této populace. Přesto pro celou řadu běžně používaných antibiotik validní informace stále chybí a tam, kde k dispozici jsou, se často jedná o doporučení založené na nepřímých důkazech bez klinické validace. Tato práce se snaží přinést základní přehled dostupných informací a doporučení pro úpravu dávek tam, kde jsou k dispozici.
Obesity is a growing societal and population health problem the prevalence of which has increased significantly in the recent decades. Pathophysiological changes associated with obesity can alter the pharmacokinetics (PK) of antiinfective drugs and result in subtherapeutic levels and treatment failure. Due to complex changes in distribution volume and elimination functions, a simple correction based on total body weight would often lead to overdosing and risk of toxicity. Thanks to a number of PK studies evaluating antibiotic doses in the critically ill and thanks to dedicated studies in the obese we have gained new insights into adequate dosing in the recent years. Despite this, the information is still lacking for many of the most commonly prescribed antibiotics and where it is available, the recommendations are often based on indirect evidence rather than clinical validation. This paper offers a comprehensive look at the current evidence and recommendations (where available) for dose adjustments in the obese patient.
Antibiotika jsou jednou z nejčastěji podávaných lékových skupin v intenzivní péči. Léčba kriticky nemocných s komunitními i nozokomiálními infekcemi má některá významná specifika oproti léčbě ambulantních pacientů či pacientů hospitalizovaných na standardních odděleních. Septické nemocné je nutno včasně léčit vhodně zvolenou empirickou antibiotickou léčbou v dostatečné dávce a v adekvátně zvolených dávkovacích intervalech. U těchto pacientů, na rozdíl od méně závažných stavů, nelze se začátkem antibiotické terapie vyčkávat. Farmakokinetika je u kriticky nemocných velmi často změněná, a navíc se dynamicky mění v průběhu onemocnění, proto je výhodné mít možnost monitorovat hladiny antibiotik v krvi a dle nich upravovat jejich dávkování. Zvolená terapie má být denně reevaluována a případně změněna na základě validních mikrobiologických výsledků. Vhodně provedená deeskalace je správným principem i u kriticky nemocných pacientů na jednotkách intenzivní péče. Článek se dotkne všech zmíněných aspektů a pokusí se nastínit zásady optimálně vedené antibiotické terapie v podmínkách intenzivní péče, podložené aktuálními znalostmi medicíny založené na důkazech.
Antibiotics are one of the most frequently administered groups of drugs in intensive care. The treatment of critically ill patients with community and nosocomial infections has some significant specifics compared to the treatment of outpatients or patients hospitalized in wards. Septic patients must be treated in a timely manner with an appropriately chosen empiric antibiotic treatment in a sufficient dose and at adequately selected dosing intervals. Compared to less serious conditions, these patients cannot wait to start antibiotic therapy. Pharmacokinetics is very often changed in critically ill patients, and it also changes dynamically during the course of the disease, so it is advantageous to be able to monitor the levels of antibiotics in the blood and adjust their dosage accordingly. The chosen therapy should be reevaluated daily and possibly adjusted based on valid microbiological results. Appropriately chosen de-escalation is the right principle even for critically ill patients in intensive care units. The article will touch on all the mentioned aspects and try to outline the principles of optimally guided antibiotic therapy in intensive care settings, supported by the current knowledge of evidence-based medicine.
- MeSH
- antibakteriální látky * farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- antibiotická politika metody organizace a řízení MeSH
- farmakokinetika MeSH
- jednotky intenzivní péče * MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- péče o pacienty v kritickém stavu metody MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- sepse farmakoterapie MeSH
- způsoby aplikace léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Řada pacientů neužívá léky tak, jak byly předepsány lékařem, ať již úmyslně či nezamýšleně. Tento jev, nejčastěji označovaný jako neadherence, vede k suboptimální léčebné odpovědi a zvyšování nákladů na zdravotní péči. Pro odhalení neadherence máme k dispozici kromě nepřímých metod také metody přímé, detekující přítomnost léčiva v organismu pacienta. Prostou kontrolou sérových koncentrací a hodnocením adherence na základě přítomnosti, či absence měřitelné koncentrace léčiva nebo metabolitu ve vzorku krve je však obtížné odlišit úplnou adherenci od adherence částečné, tj. stavu, kdy pacient užívá lék nepravidelně, nebo od maskované neadherence, kdy pacient užije lék pouze jednorázově před návštěvou lékaře. Možné zpřesnění této metody umožňuje využití farmakokinetických simulací, které umožní odhadnout, zda změřená hodnota odpovídá koncentraci po jednorázovém, případně krátkodobém podávání, nebo zda se jedná již o ustálený stav, který potvrzuje dlouhodobou adherenci. Nemusí se přitom jednat pouze o analýzu koncentrace samotného léčiva, ale může být využit jeho metabolit s výhodnějšími farmakokinetickými parametry (především s dlouhým biologickým poločasem eliminace). Jelikož v mnoha případech může být neadherence způsobena několika různými příčinami, i její odhalení a řešení vyžaduje komplexní zapojení více přístupů a je prostorem pro multidisciplinární spolupráci.
Many patients do not take their medication as prescribed by their physician, either intentionally or unintentionally. This phenomenon, most referred as nonadherence, leads to suboptimal treatment response and increased healthcare costs. To detect nonadherence, in addition to indirect methods, we also use direct methods that detect the presence of the drug in patient's body. However, by simple assessment based on the presence or the absence of a measurable concentration of the drug or its metabolite in a blood sample, it is difficult to distinguish complete adherence from partial adherence, i.e., a situation where the patient takes the drug irregularly, or from masked adherence, where the patient takes his medicine only once before a medical appointment. A possible refinement may be allowed using pharmacokinetic simulations, which estimate whether the measured value corresponds to the expected drug level after a single or short-term administration, or whether it represents steady state confirming long-term adherence. Not only an analysis of a parent drug, but also its metabolite with more favourable pharmacokinetic properties (especially with longer half-life) can be used. Since, in many cases, nonadherence can be caused by several different reasons, multiple approaches in its detection and management are required and a multidisciplinary approach should be involved.
- MeSH
- adherence a compliance při léčbě * MeSH
- antihypertenziva analýza terapeutické užití MeSH
- farmakoterapie normy MeSH
- lékové předpisy MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
BACKGROUND: Pazopanib, an anti-angiogenic multitarget tyrosine kinase inhibitor, has been approved for the treatment of metastatic renal cell carcinoma and soft tissue sarcoma. However, its recommended dose does not always produce consistent outcomes, with some patients experiencing adverse effects or toxicity. This variability is due to differences in the systemic exposure to pazopanib. This review aimed to establish whether sufficient evidence exists for the routine or selective therapeutic drug monitoring of pazopanib in adult patients with approved indications. METHODS: A systematic search of the PubMed and Web of Science databases using search terms related to pazopanib and therapeutic drug monitoring yielded 186 and 275 articles, respectively. Ten articles associated with treatment outcomes or toxicity due to drug exposure were selected for review. RESULTS: The included studies were evaluated to determine the significance of the relationship between drug exposure/Ctrough and treatment outcomes and between drug exposure and toxicity. A relationship between exposure and treatment outcomes was observed in 5 studies, whereas the trend was nonsignificant in 4 studies. A relationship between exposure and toxicity was observed in 6 studies, whereas 2 studies did not find a significant relationship; significance was not reported in 3 studies. CONCLUSIONS: Sufficient evidence supports the therapeutic drug monitoring of pazopanib in adult patients to improve its efficacy and/or safety in the approved indications.
- MeSH
- indazoly * terapeutické užití MeSH
- inhibitory angiogeneze * terapeutické užití farmakokinetika MeSH
- karcinom z renálních buněk * farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv * metody MeSH
- nádory ledvin * farmakoterapie MeSH
- pyrimidiny * terapeutické užití farmakokinetika MeSH
- sarkom * farmakoterapie MeSH
- sulfonamidy * terapeutické užití farmakokinetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- systematický přehled MeSH
OBJECTIVES: The objective of this study was to develop a population pharmacokinetic model of meropenem in a heterogeneous population of patients with a serious bacterial infection in order to propose dosing optimisation leading to improved achievement of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) target. METHODS: A total of 174 meropenem serum levels obtained from 144 patients during therapeutic drug monitoring were analysed using a non-linear mixed-effects modelling approach and Monte Carlo simulation was then used to compare various dosing regimens in order to optimise PK/PD target attainment. RESULTS: The meropenem volume of distribution of the patient population was 54.95 L, while clearance started at 3.27 L/hour and increased by 0.91 L/hour with each 1 mL/s/1.73 m2 of estimated glomerular filtration rate. Meropenem clearance was also 0.31 L/hour higher in postoperative patients with central nervous system infection. Meropenem administration by continuous infusion showed a significantly higher probability of attaining the PK/PD target than a standard 30 min infusion (95.3% vs 49.5%). CONCLUSIONS: A daily meropenem dose of 3 g, 6 g and 10.5 g administered by continuous infusion was shown to be accurate for patients with moderate to severe renal impairment, normal renal function to mild renal impairment and augmented renal clearance, respectively.
- MeSH
- antibakteriální látky * farmakokinetika aplikace a dávkování MeSH
- bakteriální infekce * farmakoterapie MeSH
- biologické modely * MeSH
- dospělí MeSH
- intravenózní infuze MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- meropenem * farmakokinetika aplikace a dávkování MeSH
- metoda Monte Carlo MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Úvod: Adekvátní substituční léčba hemofilie zahrnuje monitorování aktivity FVIII (FVIII: C), které lze provádět buď jednofázovou koagulační metodou (one-stage clotting assay – OSA), nebo metodou s chromogenními substráty (chromogenic substrate assay – CSA). S příchodem koncentrátů FVIII s prodlouženým biologickým poločasem se však prohlubuje problém diskrepancí mezi metodami z důvodu úpravy molekuly FVIII. Cíl: Hodnocení míry diskrepance výsledků FVIII: C OSA a CSA u pacientů léčených koncentráty FVIII s prodlouženým poločasem. Metody: Stanovení FVIII: C ve vzorcích pacientů léčených koncentráty efmoroctocog alfa, rurioctocog alfa pegol, turoctocog alfa pegol a damoctocog alfa pegol pomocí OSA s reagenciemi Cephascreen® (Diagnostica Stago) a Pathromtin® SL (Siemens Healthineers) a CSA BIOPHENTM FVIII: C (Hyphen BioMed). Výsledky: Výsledky obou metod dobře korelovaly u efmoroctocog alfa, rozdíly byly do 21 %. U rurioctocog alfa pegol byla FVIII: C v rozsahu cca 15–200 % metodou OSA s oběma reagenciemi lehce nižší (průměrně o 11, resp. o 18 %), zatímco výsledky FVIII: C < 10 % byly naopak dle OSA vyšší v průměru o 54 % s Cephascreen® a až o 75 % s Pathromtin® SL. Výsledky turoctocog alfa pegol byly metodou OSA nižší než CSA, pro rozsah 15–200 % průměrně o 36, resp. 25 %, přičemž pro nižší hladiny FVIII: C byly nejednoznačné, s odchýlením oběma směry. Výsledky damoctocog alfa pegol byly metodou OSA jen mírně vyšší (Cephascreen® průměrně o 18 %) pro hladiny FVIII: C > 10 %, ale výrazně vyšší než CSA u FVIII: C < 10 % (průměrně o 91 % s reagencií Cephascreen® a o 100 % u Pathromtin® SL). Závěr: Na základě našeho pozorování výsledky FVIII: C metodou OSA excelentně korelují s reagenciemi Cephascreen® a Pathromtin® SL s CSA Hyphen u pacientů léčených koncentrátem efmoroctocog alfa. Z ostatních koncentrátů korelují excelentně pouze výsledky rurioctocog alfa pegol (jen Cephascreen®) a damoctocog alfa pegol, a to pouze FVIII: C > 10 %.
Introduction: Optimal substitutional treatment includes measuring FVIII activity (FVIII: C) using the one-stage clotting assay (OSA) or chromogenic substrate assay (CSA). However, with the advent of FVIII concentrates with an extended half-life, discrepancies between methods have increased due to modifications of the FVIII molecule. Aim: Evaluation of OSA and CSA discrepancy in patients treated with extended half--life FVIII concentrates. Method: FVIII: C measurement by OSA with reagents Cephascreen® (Diagnostica Stago) and Pathromtin® SL (Siemens Healthineers) and by CSA BIOPHENTM FVIII: C (Hyphen BioMed) in patients treated with efmoroctocog alfa, rurioctocog alfa pegol, turoctocog alfa pegol and damoctocog alfa pegol. Results: The results of both methods correlated well for efmoroctocog alfa, the differences being up to 21%. The results of rurioctocog alfa pegol in the range of 15–200% were slightly lower using OSA with both reagents, on average by 11% and 18%, while the results up to 10% were higher using OSA with an average difference of 54% for Cephascreen® and up to 75% for Pathromtin® SL. The results of turoctocog alfa pegol were lower using OSA in the range of 15–200%, on average by 36% and 25%. The samples with FVIII: C above 10% of damoctocog alfa pegol were slightly higher using OSA (Cephascreen® by 18%), but samples up to 10% were significantly higher, with Cephascreen® on average by 91% and by 100% with Pathromtin® SL. Conclusions: OSA Cephascreen® or Pathromtin® SL and CSA Hyphen correlate excellently in the case of efmoroctocog alfa. Of the other concentrates, the results correlate excellently in the case of rurioctocog alfa pegol (only Cephascreen®) and damoctocog alfa pegol, and only for FVIII: C > 10%.
- MeSH
- chromogenní sloučeniny analýza MeSH
- faktor VIII * analýza farmakologie terapeutické užití MeSH
- hemofilie A farmakoterapie MeSH
- léky s prodlouženým účinkem farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv * metody MeSH
- vyšetření krevní srážlivosti metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- vedolizumab,
- MeSH
- adalimumab aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- biologická terapie metody MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- idiopatické střevní záněty * farmakoterapie MeSH
- infliximab aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv metody MeSH
- ustekinumab aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
- MeSH
- antibakteriální látky * terapeutické užití MeSH
- farmakokinetika MeSH
- farmakologie * metody MeSH
- jednotky intenzivní péče MeSH
- klinické rozhodování MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv klasifikace metody MeSH
- nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- úvodní články MeSH
Terapeutické monitorování léků umožňuje úpravu dávkování u pacienta na základě stanovení koncentrace léčiva v krvi. Software pro farmakokinetické modelování umožňuje predikovat průběh koncentrací při pravidelném i nepravidelném dávkování, při nestandardních odběrových časech, před dosažením ustáleného stavu nebo při měnící se funkci eliminačních orgánů, zejména ledvin. Příčinou neočekávaných výsledků může být chyba odběru (při odběru ze stejného místa, jako je léčivo aplikováno, nebo odběru z centrálního žilního katétru), neúplná léková anamnéza při změnách dávkování před odběrem, chybějící informace o použití nasycovací dávky, nebo léková interakce. Specifickým případem je podávání léčiva dialyzovaným pacientům, kdy při intermitentní dialýze je nezbytná výrazná redukce dávek, zatímco u kontinuální dialýzy je dávkování úměrné hodnotám sérového kreatininu. Ke správné interpretaci výsledků jsou nezbytné správné a úplné vstupní údaje pacienta a zejména správná dávková anamnéza.
Therapeutic drug monitoring allows the adjustment of the patient's dosage based on the drug concentration. Pharmacokinetic modelling software enables to predict the concentrations with regular and irregular dosing, with non-standard sampling times, before reaching a steady state or with changing function of elimination organs, in particular kidneys. Unexpected results can be caused by a sampling error (esp. when sample was taken from the same site as the drug was administered, or sampling from a central venous catheter), an incomplete drug history during dosage changes before sampling, missing information on the use of a loading dose, or a drug interaction. A specific case is the administration of the drug to dialysis patients, where a significant dose reduction is necessary in intermittent dialysis, while in continuous dialysis the dosage is proportional to serum creatinine values. To correctly interpret the results, correct and complete input data of the patient and, in particular, a full dose history are necessary.
- Klíčová slova
- farmakokinetická analýza,
- MeSH
- biomarkery farmakologické analýza krev MeSH
- farmakokinetika MeSH
- léčivé přípravky analýza aplikace a dávkování krev MeSH
- lidé MeSH
- monitorování léčiv * metody přístrojové vybavení statistika a číselné údaje MeSH
- odběr biologického vzorku MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
