Příčiny vzniku Parkinsonovy nemoci (PN) zůstávají po mnoho let předmětem živých diskuzí a intenzivních mezioborových výzkumů. Přibližně 5–10 % všech případů PN představují monogenní formy, které se projevují především u osob mladšího věku, zatímco většinu případů tvoří sporadická onemocnění multifaktoriálního rázu. Klíčovou molekulární událostí v rozvoji neurodegenerace při PN je porucha konformace malé vezikulární bílkoviny α‑synukleinu, jež iniciuje její fibrilizaci s tvorbou neurotoxických cytoplazmatických agregátů, Lewyho tělísek a Lewyho neuritů. Patologie α‑synukleinu při PN je podmíněna specifickým vzájemným působením faktorů prostředí, zvláštností genomu a systémového metabolizmu, což v souhrnu určuje charakter procesů buněčné detoxikace, fungování mitochondrií, synaptické transmise a endozomálního transportu. V přehledu jsou podrobně posouzeny možné exogenní a endogenní spouštěče patologického procesu při PN. Zvláštní pozornost při analýze rizikových faktorů náleží úloze různých neurotoxinů, prionové hypotéze rozvoje PN a rovněž současným představám o genetice familiárních a sporadických případů PN.
Etiology of Parkinson's disease (PD) for many years has been remaining the matter of active discussions and intensive interdisciplinary studies. About 5–10% of all cases of PD are represented by monogenic forms manifesting predominantly in younger persons, while most cases of the disease are sporadic and have multifactorial nature. The key molecular event in the development of neurodegeneration in PD is the conformational change of a small vesicular protein α‑synuclein initiating its self‑fibrilization with forming neurotoxic cytoplasmic aggregates and Lewy bodies/neurites. Misfolding of α‑synuclein in PD is caused by specific interaction of environmental factors, genomic factors and characteristics of systemic metabolism, which, in combination, determines the processes of cell detoxication, mitochondrial functioning, synaptic transmission and endosomal transport. In this review, possible exogenous and endogenous triggers of pathological process in PD are discussed in detail. Among the risk factors, special consideration is given to the role of different neurotoxins, prion hypothesis of the development of PD, as well as up‑to‑date knowledge about genetics of familial and sporadic cases of PD. Key words: Parkinson's disease – etiology – molecular mechanisms – risk factors – genetics The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.
- MeSH
- alfa-synuklein genetika izolace a purifikace metabolismus MeSH
- biomedicínský výzkum * trendy MeSH
- genetické nemoci vrozené genetika MeSH
- genetické techniky trendy využití MeSH
- kraniocerebrální traumata komplikace MeSH
- lidé MeSH
- molekulární epidemiologie metody trendy MeSH
- molekulární medicína * metody trendy MeSH
- neuroprotektivní látky terapeutické užití MeSH
- neurotoxiny škodlivé účinky toxicita MeSH
- Parkinsonova nemoc * etiologie genetika metabolismus MeSH
- prionové nemoci komplikace MeSH
- rizikové faktory MeSH
- statistika jako téma MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- Klíčová slova
- expresní pole,
- MeSH
- celogenomová asociační studie MeSH
- genomika metody MeSH
- hodnocení rizik metody MeSH
- klinické rozhodování metody MeSH
- lidé MeSH
- molekulární epidemiologie * metody trendy MeSH
- nádory * genetika mortalita MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- prognóza MeSH
- výběr pacientů MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zárodečné buňky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- lidé MeSH
- molekulární epidemiologie metody trendy MeSH
- mutageneze fyziologie genetika imunologie MeSH
- poruchy vyvolané vnějšími činiteli diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- testy karcinogenity metody trendy využití MeSH
- toxikogenetika metody organizace a řízení trendy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Přes významné zlepšování metodologie epidemiologických studií a analýz zdravotnických databází, zůstávají v observačních epidemiologických studiích asociace mezi ovlivnitelnými expozicemi a nemocí do určité míry zkresleny. Princip mendelovské randomizace, tj. náhodné rozdělení rodičovských genů potomkům v meiose během formování gamet a při koncepci, představuje jednu z šancí metodologie hodnocení příčinné povahy některých zevních příčin nemocí. Při využití tohoto přístupu je zjištěná asociace mezi nemocí a studovaným genetickým polymorfizmem, který odráží biologickou spojitost mezi podezřelou expozicí a nemocí, obecně méně náchylná k fenoménu zavádění nebo k zpětnému zapříčinění, které může zkreslit interpretaci výsledků konvenčních pozorovacích studií. Autoři ilustrují explanační možnosti mendelovské randomizace na příkladech vztahů folát – homocystein – ICHS a izothiokyanát versus karcinom plic. I když využití principu mendelovské randomizace má svá omezení, poskytuje nové možnosti jak testovat příčinnou souvislost dějů a jasně ukazuje, jak prostředky vložené do projektu lidského genomu mohou přispět k poznání a potenciálním možnostem prevence nepříznivých účinků ovlivnitelných expozic na lidské zdraví.
Though the methodology and designs of epidemiological studies and analyses of medical databases have improved, associations between modifiable exposures and the disease in observational epidemiological studies remain partly biased. Mendelian randomization principle, which is the random distribution of parental genes to offspring in meiosis during gametogeneis and at conception, represents a chance for methodology of evaluation of the causal relations between the external cause and the disease. The use of this principle assumes the association between the disease and the genetic polymorphism which reflects the biological relation between the suspected exposure and the disease, and is generally less prone to the phenomenon of confounding and reverse causation that can impair the interpretation of results in conventional observational studies. Authors describe explanatory options of the Mendelian randomization principle using examples in folic acid – homocysteine – coronary heart disease, and isothiocyanate versus lung carcinoma. Though the use of Mendelian randomization principle has its limitations, it offers new possibilities to test causal relations and clearly shows that means invested into the Human genome project can contribute to the understanding and prevention of adverse effects of modifiable exposure to the human health.
Objectives: To compare M. tuberculosis complex genotypes from representative regions of the Czech Republic in order to estimate changes in strain prevalence and in the extent of imported drug-resistant tuberculosis. Methods: Primary M. tuberculosis complex isolates (n = 155) and follow-up isolates (n = 15) from 155 patients from the first half of 2004 (98 from Prague, 37 from South Moravia and 35 from the Moravian-Silesian region) were genotyped by IS6110-RFLP, spoligotyping, and partly by VNTR-genotyping. Results: Based on IS6110-RFLP, 110 of 155 (71%) primary isolates were unique. Forty-five isolates (29 %) were found in 15 clusters comprising two to six patients and all but one cluster were also discriminated by MIRU-VNTR-genotyping. Four clusters comprised patients from different regions, and six were ongoing for several years. An indication of MDR-strain transmission was found in one instance. All four Beijing-type isolates with any resistance were associated with immigration from Eastern Europe. Conclusions: The molecular epidemiological data of this period-prevalence, population based study and its comparison to earlier investigations point to a low extent of clustering between M. tuberculosis complex isolates in representative regions of the Czech Republic. Few clusters extending geographically and/or over several years were identified, providing a means for an in-depth analysis of risk factors of transmission. Beijing genotype isolates were shown to increase in prevalence to reach 6.5%. Drug resistant isolates of this genotype were associated with immigration of from Eastern Europe, although direct transmission of a resistant isolate was probable only in one of eleven cases.
- MeSH
- DNA fingerprinting metody trendy využití MeSH
- genotyp MeSH
- léková rezistence genetika imunologie účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- molekulární epidemiologie metody statistika a číselné údaje trendy MeSH
- tuberkulóza epidemiologie genetika imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
