To successfully feed, ticks inject pharmacoactive molecules into the vertebrate host including cystatin cysteine protease inhibitors. However, the molecular and cellular events modulated by tick saliva remain largely unknown. Here, we describe and characterize a novel immunomodulatory cystatin, Iristatin, which is upregulated in the salivary glands of feeding Ixodes ricinus ticks. We present the crystal structure of Iristatin at 1.76 Å resolution. Purified recombinant Iristatin inhibited the proteolytic activity of cathepsins L and C and diminished IL-2, IL-4, IL-9, and IFN-γ production by different T-cell populations, IL-6 and IL-9 production by mast cells, and nitric oxide production by macrophages. Furthermore, Iristatin inhibited OVA antigen-induced CD4+ T-cell proliferation and leukocyte recruitment in vivo and in vitro. Our results indicate that Iristatin affects wide range of anti-tick immune responses in the vertebrate host and may be exploitable as an immunotherapeutic.
- MeSH
- cystatiny klasifikace genetika farmakologie MeSH
- cytokiny metabolismus MeSH
- epoxidové sloučeniny metabolismus MeSH
- fylogeneze MeSH
- imunosupresiva chemie metabolismus farmakologie MeSH
- klíště chemie genetika metabolismus MeSH
- krystalografie rentgenová MeSH
- makrofágy účinky léků metabolismus MeSH
- oxid dusnatý metabolismus MeSH
- proteiny členovců chemie genetika farmakologie MeSH
- proteolýza účinky léků MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- sekvenční homologie aminokyselin MeSH
- slinné cystatiny chemie genetika farmakologie MeSH
- T-lymfocyty účinky léků metabolismus MeSH
- tyrosin analogy a deriváty metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Tick saliva contains a number of effector molecules that inhibit host immunity and facilitate pathogen transmission. How tick proteins regulate immune signaling, however, is incompletely understood. Here, we describe that loop 2 of sialostatin L2, an anti-inflammatory tick protein, binds to annexin A2 and impairs the formation of the NLRC4 inflammasome during infection with the rickettsial agent Anaplasma phagocytophilum Macrophages deficient in annexin A2 secreted significantly smaller amounts of interleukin-1β (IL-1β) and IL-18 and had a defect in NLRC4 inflammasome oligomerization and caspase-1 activation. Accordingly, Annexin a2-deficient mice were more susceptible to A. phagocytophilum infection and showed splenomegaly, thrombocytopenia, and monocytopenia. Providing translational support to our findings, better binding of annexin A2 to sialostatin L2 in sera from 21 out of 23 infected patients than in sera from control individuals was also demonstrated. Overall, we establish a unique mode of inflammasome evasion by a pathogen, centered on a blood-feeding arthropod.
- MeSH
- Anaplasma phagocytophilum genetika imunologie MeSH
- annexin A2 chemie genetika imunologie MeSH
- arachnida jako vektory chemie genetika imunologie MeSH
- cystatiny chemie genetika imunologie MeSH
- ehrlichióza imunologie mikrobiologie patologie MeSH
- Escherichia coli genetika metabolismus MeSH
- imunitní únik * MeSH
- inflamasomy genetika imunologie MeSH
- interleukin-18 genetika imunologie MeSH
- interleukin-1beta genetika imunologie MeSH
- kaspasa 1 genetika imunologie MeSH
- kaspasy genetika imunologie MeSH
- klíště chemie genetika imunologie MeSH
- lidé MeSH
- makrofágy imunologie mikrobiologie MeSH
- molekulární modely MeSH
- myši MeSH
- protein - isoformy chemie genetika imunologie MeSH
- proteiny regulující apoptózu chemie genetika imunologie MeSH
- proteiny vázající vápník chemie genetika imunologie MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- rekombinantní proteiny chemie genetika imunologie MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- signální transdukce MeSH
- vazba proteinů MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Amyloidózy tvoří různorodou skupinu onemocnění charakterizovanou tvorbou patologického bílkovinného materiálu s následným ukládáním v tkáních a orgánech. Příčinou hereditární amyloidózy je patologická germinální mutace v genu kódujícím některý z amyloidogenních prekurzorových proteinů. Hereditární amyloidóza patří mezi onemocnění s autozomálně dominantní dědičností a značnou fenotypovou variabilitou a penetrancí. Vznik hereditární amyloidózy je v současné době spojován s mutacemi proteinu transthyretinu, apolipoproteinu AI a AII, fibrinogenu, gelsolinu, lysozymu a cystatinu C. Světová incidence hereditární amyloidózy je velice variabilní s dobře patrnými rozdíly mezi endemickými a neendemickými oblastmi výskytu. Incidence v rámci České republiky je neznámá. Hereditární amyloidózy patří mezi raritní onemocnění a povědomí o nich mezi lékaři je nízké, diagnostika často velmi komplikovaná. Kvůli dědičnému charakteru onemocnění, patří důkladně odebraná rodinná anamnéza mezi stěžejní diagnostické aspekty. Toto souhrnné sdělení je zaměřeno na popis sedmi nejčastějších dosud známých typů hereditárních amyloidóz, jejich genetický podklad, klinický obraz a možnosti léčby.
Amyloidosis represents a heterogeneous group of diseases characterized by the deposition of pathological material of protein nature in target tissues and organs. Hereditary amyloidosis is a disease with autosomal dominant inheritance and considerable phenotypic variability and penetrance. It is caused by a germline mutation in the gene encoding amyloidogenic precursor protein. Development of hereditary amyloidosis is currently associated with mutations in the following amyloidogenic precursor proteins: transthyretin, apolipoprotein AI and AII, fibrinogen, gelsolin, lysozyme, cystatin C. Worldwide incidence of hereditary amyloidosis is highly variable with clearly visible differences between endemic areas and non-endemic areas. The incidence of hereditary amyloidosis in the Czech Republic remains unknown. As hereditary amyloidosis is a rare disease and awareness among physicians is low, diagnosis is often very difficult. Due to the hereditary nature of the disease, carefully acquired family medical history is a key from a diagnostic aspect. This review described the seven most common types of hereditary amyloidosis, their genetic background, clinical features and treatment options.
- MeSH
- amyloidóza * etiologie genetika klasifikace metabolismus patologie MeSH
- apolipoprotein A-I genetika MeSH
- apolipoprotein A-II genetika MeSH
- bodová mutace MeSH
- cystatiny genetika MeSH
- fibrinogen genetika MeSH
- gelsolin genetika MeSH
- kardiovaskulární nemoci etiologie genetika MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- lidé MeSH
- muramidasa genetika MeSH
- prealbumin genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH