- MeSH
- dezinficiencia MeSH
- kvartérní amoniové sloučeniny MeSH
- lidé MeSH
- nemocnice fakultní MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
nestr.
Alzheimerova choroba (AD) a další neurodegenerativní onemocnění vedoucí k demenci představují závažný zdravotní, sociální a ekonomický problém projevující se jako kognitivní porucha a demence. Současná léčba poklesu kognitivních funkcí je založena na podávání inhibitorů acetylcholinesterázy (AChEI) a / nebo memantinu, antagonisty N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR). Tedy, současná potenciace cholinergního přenosu a současné blokování Ca2 + excitotoxicity se jeví jako slibná strategie přinejmenším k oddálení progrese onemocnění, zpomalení neurodegenerace a ke zlepšení kognivních funkcí. Motivováni předchozími výsledky budeme zkoumat vliv memantinu na expresi NDMAR u lidských vzorků a následně potenciální přínosy duálně působících sloučenin jakožto kognitivních stimulantů a protektivních látek proti neurogeneraci. V rámci projektu budeme aplikovat in vitro a in vivo proces vývoje léčiv včetně validace farmakodynamického účinku pomocí GMO zvířat, tak abychom vyvinuli duálně účinné klinické kandidáty; Alzheimer ́s disease (AD) and other neurodegenerative diseases leading to dementia represent a serious health, social and economic problem symptomatologically manifesting as cognitive disorder and dementia. Currently available treatment of the cognitive decline is based on the administration of acetylcholinesterase inhibitors (AChEI) and/or N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonist memantine. Thus, to potentiate cholinergic transmission and simultaneously block the excessive Ca2+ excitotoxicity is supposed to be a promising strategy to, at least, delay the progression of the disease and enhance cognition. Motivated by previous findings, we will investigate the effect on memantine on NDMAR expression using human samples and subsequently potential benefits of dually acting compounds as the cognitive enhancers and neuroprotectants against neurogeneration. We will perform in vitro and in vivo drug development process including the GMO animals in order to deliver dually acting clinical candidates
- Klíčová slova
- kognice, cognition, alzheimerova choroba, Alzheimer's disease, Acetylcholinesterasa, neuroprotekce, acetylcholinesterase, Neuroprotection, duální léčiva, NMDA receptor, dual drugs, NMDA receptor,
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
- MeSH
- hmotnostní spektrometrie metody MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom * diagnóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Otrava organofosfáty (OP) tedy inaktivace acetylcholinesterasy (AChE) v nervových zakončeních a svalech, je toxický mechanismus společný pro nervově paralytické látky (NPL) a pesticidy. Standardní protiopatření proti otravě OP zahrnuje inhibici muskarinových receptorů a využití reaktivátoru AChE ( oximu). Použití posledně jmenovaného je však limitováno (ne)univerzálností reaktivátorů vůči různým OP a jejich nízká penetrace do mozku. Cílem tohoto projektu je vývoj oximů s lepší penetrací přes hematoencefalickou bariéru, (HEB). Konkrétně se jedná o monokvarterní oximy s vyváženými fyz.-chem vlastnostmi obsahující vytipovaný nuklofil zajišťující reaktivaci a ligand periferního anionického místa zajišťující vazbu na enzym. Budou připraveny unikátních monokvarterní reaktivátory, u kterých lze očekávat výrazně lepší permeaci přes HEB v porovnání s běžně používanými biskvarterními reaktivátory. Kombinací in vitro a in vivo technik zajistíme hodnocení účinnosti, popíšeme vlastnosti nových oximů a; Inactivation of acetylcholinestarse (AChE) in nerve and muscle by organophosphates is the toxic mechanism common to both nerve agents and pesticides. Standard countermeasures against OP poisoning involves muscarinic inhibition and the use of oxime a reactivator. The latter, however, is limited by a versatility ox oximes and by the low penetration of reactivators into the brain. The aim of this project is to develop oxime reactivators with better penetration of the blood brain barrier (BBB). Namely, monoquaternary oximes with balanced physico-chemical properties containing selected nuclophile capable of AChE reactivation and a ligand of peripherial anionic site ensuring the binding to the enzyme. Unique reactivators will be prepared and by application of series of in vitro and in vivo tests compounds will be evaluated and described. The best candidate of the preclinical development and with practical potential will be indentified
- MeSH
- antidota chemická syntéza terapeutické užití MeSH
- enzymové reaktivátory terapeutické užití MeSH
- hematoencefalická bariéra účinky léků MeSH
- intravitální mikroskopie MeSH
- lidé MeSH
- otrava organofosfáty farmakoterapie MeSH
- oximy terapeutické užití MeSH
- techniky in vitro MeSH
- vyvíjení léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- hodnotící studie MeSH
- Konspekt
- Farmacie. Farmakologie
- NLK Obory
- farmacie a farmakologie
- veřejné zdravotnictví
- toxikologie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Quaternary ammonium salts (QASs) have been widely used for disinfection purposes because of their low price, high efficacy and low human toxicity for decades. However, precise mechanisms of action nor the powerful versatile agent against all antimicrobial species are known. In this study we have prepared 43 novel N-alkyl monoquaternary ammonium salts including 7 N,N-dialkyl monoquaternary ammonium salts differing bearing alkyl chain either of 12, 14 or 16 carbons. Together with 15 already published QASs we have studied the antimicrobial efficacy of all water-soluble compounds together with standard benzalkonium salts against Gram-positive (G+) and Gram-negative (G-) bacteria, anaerobic spore-forming Cl. difficile, yeasts, filamentous fungi and enveloped Varicella zoster virus (VZV). To address the mechanism of action, lipophilicity seems to be a key parameter which determines antimicrobial efficacy, however, exceptions are likely to occur and therefore QSAR analysis on the efficacy against G+ and G- bacteria was applied. We showed that antibacterial activity is higher when the molecule is larger, more lipophilic, less polar, and contains fewer oxygen atoms, fewer methyl groups bound to heteroatoms or fewer hydrogen atoms bound to polarized carbon atoms. In addition, from an application point of view, we have formulated mixtures, on the basis of obtained efficiency of individual compounds, in order to receive wide-spectrum agent. All formulated mixtures completely eradicated tested G+ and G- strains, including the multidrug-resistant P. aeruginosa as well as in case of yeasts. However, effect on A. fumigatus, Cl. difficile and VZV the exposition towards mixture resulted in significant reduction only. Finally, 3 out of 4 formulated mixtures were safer than reference commercial agent based on benzalkonium salts only in the skin irritation test using reconstructed human epidermidis.
- MeSH
- alkylace MeSH
- antiinfekční látky škodlivé účinky chemie farmakologie MeSH
- kůže účinky léků MeSH
- kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou * MeSH
- kvartérní amoniové sloučeniny škodlivé účinky chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- Alzheimerova nemoc farmakoterapie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- ligandy MeSH
- vyvíjení léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- úvodní články MeSH
- úvodníky MeSH
