Narcolepsy type 1 (NT1), narcolepsy type 2 (NT2) and idiopathic hypersomnia (IH) have as a main symptom central hypersomnia (CH). The etiopathophysiology of NT1 is related to the hypocretin deficiency of autoimmune origin. The etiopathophysiology of NT2 and IH is unknown. There are doubts on the independence of NT2 and IH and their long-term course. The gut microbiota has an impact on brain functions and behavior either directly by mediators’ production or indirectly via autoantibodies against selected neurons. This evokes the hypothesis that microbiota has a role in etiopathophysiology of diseases with CH and may modify actual intensity of hypersomnia itself. Patients with CH and healthy controls will be clinically examined (including the long-term evolution of NT2 and IH). Their stools will be genetically analyzed in attempt to define the microbiome of the gut microbiota. The autoantibodies will be searched in their blood. The results will be mutually correlated. This research may elucidate the pathophysiology of CH disorders as well as may help to counselling the patients and fina

Narkolepsie typ 1 (NT1), narkolepsie typ 2 (NT2) a idiopatická hypersomnie (IH) mají hlavní symptom centrální hypersomnii (CH). Etiopatofyziologie NT1 je spojena s deficitem hypokretinu autoimunitního původu. Etiopatofyziologie NT2 a IH je neznámá. Jsou pochybnosti o nezávislosti NT2 a IH a o jejich dlouhodobém průběhu. Střevní microbiota má vliv na mozkové funkce a chování buď přímo přes tvorbu mediátorů nebo nepřímo prostřednictvím autoprotilátek proti vybraným neuronům. Lze proto vyslovit hypotézu, že microbiota hraje roli v etiopatofyziologii nemocí s CH a může modifikovat aktuální intenzitu samotné hypersomnie. Nemocní s CH a zdravé kontroly budou klinicky vyšetřeni (včetně dlouhodobého vývoje NT2 a IH). Jejich stolice bude geneticky analyzována s cílem definovat mikrobiom střevní mikrobioty. Bude pátráno po autoprotilátkách. Výsledky budou vzájemně korelovány. Tento výzkum má osvětlit patofyziologii nemocí s CH a také má pomoci v doporučeních nemocným a může otevřít nové směry léčby.

• Klíčová slova
• autoimmunity, mikrobiom, microbiome, autoprotilátky, autoantibodies, idiopatická hypersomnie, Idiopathic hypersomnia, autoimunita, elderly, extrakce DNA, vysoce výkonné sekvenování (HTS), funkce střevní bariéry, DNA extraction, high throughput sequencing (HTS), stáří, mikrobiota, microbiota, Narkolepsie typ 1 - narkolepsie s kataplexií, narkolepsie typ 2 - narkolepsie bez kataplexie, centrální hypersomnie, vývoj nemoci, Narcolepsy type 1 - narcolepsy with cataplexy, narcolepsy type 2 - narcolepsy without cataplexy, central hypersomnia, intesintal barrier function, disease evolution,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a disabling psychiatric condition characterized by intrusive thoughts and repetitive actions. A substantial part of OCD patients is refractory to current treatment which poses a challenge to the understanding of pathophysiological mechanisms of OCD. This project aims to explore the causal interactions between OCD symptoms, brain structure and function. On the basis of features of OCD symptoms and brain imaging studies, the project postulates OCD as a decision making (DM) disorder resting on altered valuation and probability weighing functions, inflated loss and risk aversion, increased error signalling, and diminished resting state network activity. The substrate of altered DM will be explored in behavioural, electrophysiological and fMRI DM experiments in humans, combined with 2 animal models of OCD including DM tasks, direct electrical recording (tetrodes) and molecular imaging in rats. The project aims at a translational model of OCD allowing to identify novel therapeutic targets for navigated neurostimulation and other treatment modalities.

Obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) je zneschopňující psychiatrické onemocnění projevující se vtíravými myšlenkami a nutkavými úkony. Významná část pacientů s OCD je refrakterních k současným léčebným metodám a představují tak výzvu pro pochopení patofyziologických mechanismů OCD. Projekt si klade za cíl prozkoumat kauzální vztahy mezi symptomy OCD, strukturou a funkcí mozku. Na základě charakteristik symptomů OCD a neurozobrazovacích studií projekt postuluje OCD jako poruchu rozhodování spočívající v narušených funkcích ocenění a vyhodnocování pravděpodobnosti, zvýšené averzi ke ztrátám a riziku, nadměrné signalizaci chyb a snížené aktivaci klidové sítě. Neurální podklad narušeného rozhodování bude zkoumán pomocí humánních behaviorálních, elektrofyziologických a fMRI experimentů v kombinaci s 2 animálními modely OCD zahrnujícími rozhodovací úlohy, přímé nahrávání elektrické aktivity (tetrody) a molekulární imaging u potkanů. Cílem projektu je vytvoření translačního modelu OCD, umožňujícího identifikovat nové terapeutické cíle pro cílenou neurostimulaci a další léčebné modality.

• Klíčová slova
• Animal models, rozhodování, Obsessive-compulsive disorder, obsedantně-kompulzivní porucha, orbitofronální kůra, signalizace chyb, default mode network, decision making, orbitofrontal cortex, error signalling, default mode network, animální modely, modelování pomocí strukturálních rovnic (SEM), přímé nahrávání regionální elektrické aktivity (tetrody), molekulární zobrazení genů časné odpovědi, structural equation modelling (SEM), direct regional electrical activity recording (tetrodes), molecular imaging of immediate-early genes,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Brain disorders, such as cognitive impairment and depression, are strongest contributors to disability in older adults. We aim to take a life-course perspective and study the role of biological aging on vulnerability to cognitive and affective disorders. In work package 1, we will analyze longitudinal data on cognitive performance and depression from the Czech arm of the study Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe (HAPIEE; n=8 856 individuals, aged 58 years at baseline in 2002, 53% women). Since recent studies suggest that alterations in the brain, previously believed to occur only in later life, are present already in young adults before they reach their 30th birthday, work package 2 of the current project will invite members of the prenatal birth cohort from European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood (ELSPAC) who took part in its neuroimaging follow-up in 2015 (n=131; age 23-24; 53% women) to a second neuroimaging follow-up (age 28-29) and assess their DNA epigenetic age, biological age, cardiovascular risk factors, cognition, mood and anxiety.

Onemocnění mozku, jako jsou kognitivní poruchy a deprese, jsou nejvýznamnější příčinou zdravotního postižení a pracovní neschopnosti u starších dospělých. Naším cílem je studovat úlohu biologického stárnutí ve zranitelnosti vůči kognitivním a afektivním poruchám z hlediska celoživotní perspektivy. V pracovním balíčku 1 budeme analyzovat longitudinální údaje o kognitivních schopnostech a depresivních příznacích v české části studie HAPIEE (n = 8 856 jedinců ve věku 58 let na začátku studie v roce 2002, 53 % žen). Vzhledem k tomu, že nedávné studie odhalily u lidí mladších 30 let změny na mozku, dříve očekávány pouze ve starším věku, v pracovním balíčku 2 pozveme členy prenatální kohorty z Evropské longitudinální studie těhotenství a dětství (ELSPAC), kteří se v roce 2015 zúčastnili neurozobrazovacího vyšetření (n = 131; věk 23-24 let; 53% žen) na druhé převyšetření (věk 28-29 let). Dále budeme hodnotit jejich DNA epigenetický věk, biologický věk, kardiovaskulární rizikové faktory, kognici, náladu a úzkost.

• Klíčová slova
• biomarkery, biomarkers, duševní zdraví, Mental health, stárnutí, aging, mozek, brain,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

In our previous projects, we have demonstrated the role of neurosteroids in schizophrenia in both the animal model and clinical research. Furthermore, we demonstrated the effect of pragnanolone derivatives in the animal model of schizophrenia. A number of studies suggest that different levels of neurosteroids may explain differences in the therapeutic response. Antipsychotics can normalize altered levels of neurosteroids, but they also have their own antipsychotic potential and can be used as adjuvant therapy to affect the negative and cognitive symptoms of schizophrenia. It is in this direction that our research will go. In the preclinical part, we will study changes in neurosteroid levels in the CNS in the animal model of schizophrenia in response to the application of typical and atypical antipsychotics. Consequently, adjuvant therapy with pregnane derivatives will study the potential for an increase in the antipsychotic effect of antipsychotics. In the clinical part, we will focus on steroid changes in the blood of schizophrenia patients who can predict response to clozapine.

V našich předchozích projektech jsme prokázali roli neurosteroidů u schizofrenie jak v animálním modelu, tak v klinickém výzkumu. Dále jsme prokázali vliv derivátů pragnanolonu v animálním modelu schizofrenie. Řada studií naznačuje, že rozdílné hladiny neurosteroidů mohou vysvětlit rozdíly v terapeutické odpovědi u schizofrenie. Antipsychotika mohou normalizovat alterované hladiny neurosteroidů, ty ale mají i vlastní antipsychotický potenciál a lze je využít jako adjuvantní terapii při ovlivnění negativních a kognitivních symptomů schizofrenie. Právě tímto směrem bude náš výzkum směřovat. V preklinické části budeme studovat změny hladin neurosteroidů v CNS v animálním modelu schizofrenie v odpovědi na aplikaci typických a atypických antipsychotik. A následně adjuvantní terapií deriváty pregnanů budeme studovat možnosti zvýšení antipsychotického účinku antipsychotik. V klinické části se zaměříme na změny steroidomu v krvi pacientů trpících schizofrenií, které mohou predikovat odpověď na léčbu klozapinem.

• Klíčová slova
• schizofrenie, schizophrenia, neurosteroidy, neurosteroids, Metabolomika, Metabolomics, adjuvant therapy, klozapine, adjuvantní terapie, clozapine,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Obesity frequently co-occurs with Schizophrenia (Sch) and typically presents with similar neurostructural and cognitive impairments as Sch. We propose to test whether obesity is a risk factor for brain/cognitive/clinical deterioration over time in Sch. Participants from our previous cross sectional study will undergo a follow up diagnostic interview, cognitive testing, MRI scanning, anthropometric measures and will give a blood sample at least 1 year after the baseline testing. We expect that Sch and obesity will be each independently associated with 1) regional brain atrophy, 2) cognitive decline, over time. 3) Among Sch participants, obesity will be associated with worse cumulative clinical outcomes. We will control for known confounders and explore their contribution to the variance in the outcome measures. Identifying obesity as modifiable risk factors for adverse brain/cognitive and clinical outcomes in Sch could expand therapeutic options and improve prognosis.

Obezita se často vyskytuje společně se schizofrenií (Sch) a je asociována s podobnými neurostrukturálními a kognitivními poruchami jako Sch. Navrhujeme testovat, zda je obezita rizikovým faktorem pro zhoršení kognitivních/klinických/mozkových parametrů v průběhu času. Účastníci z naší předchozí průřezové studie budou podrobeni následnému diagnostickému rozhovoru, kognitivním testům, MRI skenování, antropometrickým měřením a podají vzorek krve, a to nejméně 1 rok po výchozím testování. Předpokládáme, že Sch a obezita budou každá nezávisle asociována s 1) regionální mozkovou atrofií, 2) poklesem kognitivních funkcí v čase, 3) horší klinickou prognózou Sch. Identifikace obezity jako modifikovatelného rizikového faktoru pro narušení mozkových struktur, zhoršení kognice a klinických parametrů může rozšířit terapeutické možnosti a zlepšit prognózu pacientů se Sch.

• Klíčová slova
• prognóza, prognosis, schizofrenie, schizophrenia, obezita, obesity, paměť, memory, hippocampus, hipokampus, konektivita, connectivity, Brain imaging, zobrazování mozku, čelní lalok, frontal lobe, BrainAGE, BrainAGE,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Alzheimer ́s disease (AD) and other neurodegenerative diseases leading to dementia represent a serious health, social and economic problem symptomatologically manifesting as cognitive disorder and dementia. Currently available treatment of the cognitive decline is based on the administration of acetylcholinesterase inhibitors (AChEI) and/or N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonist memantine. Thus, to potentiate cholinergic transmission and simultaneously block the excessive Ca2+ excitotoxicity is supposed to be a promising strategy to, at least, delay the progression of the disease and enhance cognition. Motivated by previous findings, we will investigate the effect on memantine on NDMAR expression using human samples and subsequently potential benefits of dually acting compounds as the cognitive enhancers and neuroprotectants against neurogeneration. We will perform in vitro and in vivo drug development process including the GMO animals in order to deliver dually acting clinical candidates

Alzheimerova choroba (AD) a další neurodegenerativní onemocnění vedoucí k demenci představují závažný zdravotní, sociální a ekonomický problém projevující se jako kognitivní porucha a demence. Současná léčba poklesu kognitivních funkcí je založena na podávání inhibitorů acetylcholinesterázy (AChEI) a / nebo memantinu, antagonisty N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR). Tedy, současná potenciace cholinergního přenosu a současné blokování Ca2 + excitotoxicity se jeví jako slibná strategie přinejmenším k oddálení progrese onemocnění, zpomalení neurodegenerace a ke zlepšení kognivních funkcí. Motivováni předchozími výsledky budeme zkoumat vliv memantinu na expresi NDMAR u lidských vzorků a následně potenciální přínosy duálně působících sloučenin jakožto kognitivních stimulantů a protektivních látek proti neurogeneraci. V rámci projektu budeme aplikovat in vitro a in vivo proces vývoje léčiv včetně validace farmakodynamického účinku pomocí GMO zvířat, tak abychom vyvinuli duálně účinné klinické kandidáty

• Klíčová slova
• kognice, cognition, alzheimerova choroba, Alzheimer ́s disease, Acetylcholinesterasa, neuroprotekce, acetylcholinesterase, Neuroprotection, duální léčiva, NMDA receptor, dual drugs, NMDA receptor,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The expected aging of the population will increase people with memory disease and dementia, especially Alzheimer's disease. Mild cognitive impairment (MCI) is a risk syndrome in which intervention can delay the development of Alzheimer's disease. Sleep disorders and changes in magnetic resonance imaging of the brain occur along with memory impairment in MCI. The aim of the project is to find the connection between slow-wave sleep and sleep spindles, corresponding brain structures and memory consolidation during sleep using polysomnography, magnetic resonance imaging of the brain and paired associative learning test. Then we will investigate whether it is possible to enhance memory consolidation during sleep in MCI by manipulating sleep rhythms using acoustic stimulation. Based on the results, we will illuminate mechanisms between sleep, brain structure, and memory impairment in MCI. This comprehensive sleep approach can bring new insights into early interventions and other clinical strategies at the stage of MCI.

S očekávaným stárnutím populace bude přibývat osob s poruchou paměti a demencí, především Alzheimerovou nemocí. Mírná kognitivní porucha (MKP) je rizikovým syndromem, v němž intervence může oddálit rozvoj Alzheimerovy nemoci. Souběžně se zhoršováním paměti u MKP se objevují poruchy spánku a změny na magnetické rezonanci mozku. Cílem projektu je zjištění souvislostí mezi pomalovlnným spánkem a spánkovými vřeténky, odpovídajícími mozkovými strukturami a konsolidací paměti během spánku pomocí polysomnografie, magnetické rezonance mozku a párového asociačního testu učení. Poté budeme zjišťovat, zda je možné konsolidaci paměti během spánku u MKP zlepšit ovlivňováním spánkových rytmů pomocí akustické stimulace. Na základě výsledků osvětlíme mechanismy mezi spánkem, strukturou mozku a poruchami paměti u MKP. Tento komplexní přístup zaměřený na spánek může přinést nové poznatky pro časné intervence a další klinické strategie ve stadiu MKP.

• Klíčová slova
• demence, dementia, stárnutí, Alzheimerova nemoc, spánek, paměť, mírná kognitivní porucha, magnetická rezonance mozku, atrofie, talamus, polysomnografie, spánková vřeténka, pomalovlnný spánek, pomalovlnná aktivita, akustická stimulace, sleep, memory, mild cognitive impairment, Alzheimer disease, atrophy, thalamus, polysomnography, sleep spindles, slow-wave sleep, slow-wave activity, acoustic stimulation, aging, magnetic resonance imaging of the brain,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Schizophrenia (SCZ) is a serious mental disease with high morbidity. The modern antipsychotics are effective in its therapy, but they may induce obesity and metabolic syndrome. Alteration in metabolism, changes in gut microbiota, gut barrier failure and low-grade chronic inflammation are all involved in pathogenesis of both SCZ and metabolic syndrome. Therefore, by analysis of microbiome, metabolome, gut barrier function and inflammatory response, new biomarkers for prediction of this serious therapy side-effect may be found. Moreover, by analyzing the key mechanisms in the pathogenesis of both conditions, this approach may even uncover suitable target for future therapy of SCZ or metabolic syndrome. We will use samples of blood, stool or urine, collected from patients with SCZ at the beginning of the antipsychotic treatment and after several months, when the presence or absence of the metabolic syndrome will be clearly apparent. Few animal experiments will be performed to identify the best possible targets before these will be used in full-scale investigation on humans.

Schizofrenie (SCZ) významně ovlivňuje kvalitu života pacientů. Nová antipsychotika terapii zkvalitňují, ale u řady pacientů je medikace spojena s rozvojem metabolického syndromu, včetně výrazné obezity. Jak metabolický syndrom, tak schizofrenie jsou nyní spojovány s poruchou metabolismu, změnami střevní mikroflóry, selháním střevní bariéry a mírným chronickým zánětem. A právě analýzou těchto mechanismů by mohlo být možné najít biomarkery vhodné pro identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu nežádoucích účinků terapie.Odběr materiálu (krev, moč a stolice) a hodnocení sledovaných údajů bude probíhat opakovaně, na začátku léčby a po několika měsících, kdy již bude patrné, zda se metabolický syndrom rozvinul. Navržený projekt posune znalosti o úloze mikrobiomu a metabolomu v predikci rozvoje metabolického syndromu, indukovaného antipsychotiky u první epizody schizofrenie, a mohl by být nástrojem pro zkvalitnění diagnostických a terapeutických metod. Pokusy na zvířecím modelu SCZ budou simulovat klinickou situaci detailní analýzou sledovaných parametrů.

• Klíčová slova
• schizofrenie, schizophrenia, inflammation, zánět, biomarkery, biomarkers, časná diagnostika, metabolický syndrom, metabolic syndrome, mikrobiom, microbiome, metabolom, metabolome, antipsychotika, antipsychotics, early diagnosis,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Depression is a debilitating disease with high lifetime prevalence. Despite the variety of available treatment options, three major problems remain unsolved: 1) the time lag before the onset of the effect of antidepressants, 2) the treatment resistance with 20% of patients not reaching remission after 2 years of multiple treatments, 3) the absence of personalized treatment guidelines. The discovery of rapid antidepressant effect of ketamine led to a paradigm shift in understanding depression pathogenesis and treatment. Nevertheless, studies show that up to 30-40% patients do not respond to ketamine and their difference from responders has not been established yet. The aim of the project is research on prediction of antidepressant effect of ketamine based on the intersection of its neuroplasticity potential, immunomodulation and clinical mechanisms of action. These clinical clues could determine the groups of patients to most likely benefit from the intervention and therefore bridge the time lag before the onset of antidepressant effect with consequent reduction of suicidality risk.

Deprese je závažným onemocněním s vysokou celoživotní prevalencí a invalidizujícím potenciálem. Přes širokou škálu dostupných metod terapie, nejsou stále vyřešené tři zásadní problémy: 1) prodleva v nástupu účinku antidepresiv, spojená s pracovní neschopností a rizikem suicidality; 2) rezistence, kdy zhruba 20% pacientů nedosahuje remise ani po 2 letech terapie, a 3) chybějící vodítka k personalizované léčbě. Objev rychlého antidepresivního efektu ketaminu má revoluční význam pro terapii a výzkum deprese a jeho mechanismus účinku může být klíčem k novým hypotézám patogeneze deprese. Dosavadní výzkum však ukazuje, že 30-40% pacientů na léčbu ketaminem neodpoví, přičemž rozdíl mezi respondery a nonrespondery dosud nebyl odhalen. Náš projekt má za cíl vytvořit baterii prediktorů, vycházejících ze znalostí o propojení neuroplastického, imunomodulačního působení ketaminu a jeho klinických vlastností. Výstup pak umožní cílenou intervenci u selektovaných skupin nemocných s možností překlenout prodlevu v efektu základních léků a zredukovat akutní riziko suicidality.

• Klíčová slova
• cytokiny, cytokines, personalized treatment, deprese, depression, glutamát, kynureninová dráha, anhedonie, ketamin, klinické prediktory, personalizovaná léčba, glutamate, kynurenine pathway, anhedonia, ketamine, clinical predictors,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Neurodegenerative diseases are serious fatal disorders caused by progressive loss of specific neuronal populations.Correct recognition of neurodegenerative dementias during the patients’ life is still very difficult.Combinations of two or more neurodegenerative diseases are far more common than previously admitted, even though more precise epidemiological data is still missing.Overlap of neurodegenerative diseases may be involved into a more rapid progression or very atypical presentation in many patients.Moreover,newly described neuropathological entities related to the aging-Aging-related tau astrogliopathy(ARTAG) or Primary age-related tauopathy(PART)-are more frequent than previously expected and till this time a precise definition of the clinical picture of these impairments is missing.The principal objective is to estimate the proportion of comorbid neurodegenerative dementias in a single centre and in a neuropathological reference laboratory based on retrospective and prospective clinic-pathological correlations in order to improve the clinical diagnosis of different diseases.

Neurodegenerace jsou důsledkem postupného zániku specifických skupin neuronů. Patofyziologickou podstatou je ukládání určitého specifického – pro dané onemocnění charakteristického proteinu (např. beta-amyloidu, tau proteinu nebo alfa-synukleinu) v mozkové tkáni v kombinaci s obecnými mechanismy apoptózy a autofagie (řízené smrti buňky). Správné rozpoznání neurodegenerací během života pacientů je i v současné době velmi obtížné. Kombinace dvou i více neurodegenerativních onemocnění jsou častější, než se dříve soudilo, i když zatím nejsou dostupná přesnější epidemiologická data. Překrývání neudegenerací může být příčinou rychlejšího průběhu i někdy velmi atypických klinických obrazů u řady pacientů. Je proto nutné zdůraznit nutnost provádění detailního neuropatologického vyšetření mozku pacientů a následnou retrospektivní klinicko-patologickou korelací analyzovat vliv a případně též podíl jednotlivých komorbidit na průběh onemocnění. Výsledná analýza totiž může mít u budoucích pacientů potenciální terapeutické konsekvence a být přínosná pro zpřesnění prognostických aspektů onemocnění.

• Klíčová slova
• biomarkery, biomarkers, demence, dementia, neurodegeneration, neurodegenerace, neuropatologie, neuropathology, překrývání, overlap,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR