The growth of resistance in etiologic microorganisms, including Mycobacterium tuberculosis, and the increasing number of people in the population with reduced immunity is quite significant, as noted by the World Health Organization (WHO). This is an applied research and development project, focused on the generation of new potential antimicrobial active drugs and prodrugs which act predominantly against isolated human pathogens and MDR strains of Mycobacterium tuberculosis. We aim to carry out the proposed investigation using molecular modeling, synthesis, biological evaluation in vitro and searching for new mechanisms of action.

Nárůst resistence u patogenních mikroorganismů jako je Mycobacterium tuberculosis a zvyšující se procento populace se sníženou imunitou je alarmující a patří mezi prioritní oblast řešení WHO. Aplikovaný mezioborový výzkum a vývoj nových potenciálně antimikrobiálně aktivních léčiv a proléčiv působících především proti lidským mykobakteriálním patogenům, včetně multirezistentních forem (MDR, XDR) Mycobacterium tuberculosis. Řešení je založeno na molekulovém modelování a syntéze látek a hodnocení jejich antimikrobiální aktivity in vitro a hledání nových mechanismů aktivity s ohledem na častý výskyt rezistence u současných, konvenčních preparátů.

• MeSH
• antibakteriální látky farmakokinetika   chemická syntéza   MeSH
• cytotoxické testy imunologické MeSH
• imunoenzymatické techniky MeSH
• lékové transportní systémy MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• mnohočetná bakteriální léková rezistence MeSH
• molekulární modely MeSH
• Mycobacterium tuberculosis imunologie   MeSH
• mykobakteriózy imunologie   MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• prekurzory léčiv MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• farmacie a farmakologie
• pneumologie a ftizeologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Hydrophobicity can either be determined experimentally or predicted by means of commercially available programs. In the studies concerning biological activities of pyrazine analogues of chalcones, 3-(2-hydroxyphenyl)-1-(pyrazin-2-yl)prop-2-en-1-ones were more potent than the corresponding 3-(4-hydroxyphenyl)-1-(pyrazin-2-yl)prop-2-en-1-ones. As the difference in lipophilicity may be a factor responsible for the difference in the potency, R(M) values of the compounds were determined by RP-TLC and compared with logP values calculated by various commercially available programs. Important discrepancies were found between experimental and computational lipophilicity data. Therefore, we have tried to find a reliable method for calculating R(M) values from in silico derived molecular parameters. The R(M) values obtained with the chromatographic system consisting of Silufol UV 254 plates impregnated with silicon oil as the stationary phase and acetone-citrate buffer (pH=3) 50:50 (v/v) as the mobile phase correlated well with van der Waals volumes (V(W)) and hydration energies [Formula: see text] derived of molecular models calculated on RHF/AM1 level.

• MeSH
• flavonoidy chemie   MeSH
• hydrofobní a hydrofilní interakce * MeSH
• organická chemie MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A series of novel sulfonamides containing 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde or 5-chloro-2-hydroxybenzoic acid scaffolds were designed, synthesized and characterized by IR, (1)H NMR and (13)C NMR. All ten target synthesized derivatives and starting sulfonamides were evaluated in vitro for the activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, fungi, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium and Mycobacterium kansasii. The most active compound against methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphyloccoccus aureus was 5-chloro-N-{4-[N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfamoyl]phenyl}-2-hydroxybenzamide with MIC 15.62-31.25 μmol/L. 4-Amino-N-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide and 4-(5-chloro-2-hydroxybenzylideneamino)-N-(thiazol-2-yl)benzenesulfonamide have shown the best activity against M. kansasii at the concentrations of 1-4 μmol/L. The efficacy against other strains was weaker and the studied derivatives exhibited almost none antifungal potency.

• MeSH
• antiinfekční látky chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• Bacteria účinky léků   MeSH
• benzamidy chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• houby účinky léků   MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• molekulární struktura MeSH
• spektrofotometrie infračervená MeSH
• sulfonamidy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• thiazoly chemická syntéza   farmakologie   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A new series of N-(3/4-substituted phenyl) 4/5-chloro-2-methoxybenzamides and their thioxo analogues have been synthesised and evaluated for in vitro antimycobacterial activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv, as well as the two atypical strains Mycobacterium kansasii and Mycobacterium avium. Five of the most active compounds were evaluated for cytotoxicity and their ability to inhibit mycobacterial isocitrate lyase, which is responsible for latent survival of Mycobacterium. The results showed that benzthioanilides were more active than the corresponding benzanilides. The most active compound, 4-chloro-2-methoxy-N-(3,4-dichlorophenyl)benzothioamide (4e), had a minimal inhibition concentration (MIC) against M. tuberculosis of 2 μmol L(-1), which was better than the activity of the previously published corresponding salicylanilide.

• MeSH
• anilidy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• antibakteriální látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• buňky Hep G2 MeSH
• inhibitory enzymů chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• isocitrátlyasa antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• Mycobacterium avium účinky léků   MeSH
• Mycobacterium kansasii účinky léků   MeSH
• Mycobacterium tuberculosis účinky léků   MeSH
• protinádorové látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• screeningové testy protinádorových léčiv MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The resistance to antimicrobial agents brings a need of novel antimicrobial agents. We have synthesized and found the in vitro antibacterial activity of salicylanilide esters with benzoic acid (2-(phenylcarbamoyl)phenyl benzoates) in micromolar range. They were evaluated in vitro for the activity against eight fungal and eight bacterial species. All derivatives showed a significant antibacterial activity against Gram-positive strains with minimum inhibitory concentrations ≥ 0.98 μmol/L including methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain. The most active compounds were 5-chloro-2-(3,4-dichlorophenylcarbamoyl)phenyl benzoate and 4-chloro-2-(4-(trifluoromethyl)phenylcarbamoyl)phenyl benzoate. The antifungal activity is significantly lower.

• MeSH
• antibakteriální látky farmakologie   MeSH
• antifungální látky farmakologie   MeSH
• benzoáty farmakologie   MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• salicylanilidy farmakologie   MeSH
• spektrofotometrie infračervená MeSH
• techniky in vitro MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The development of new antimicrobial agents for the treatment of infectious diseases remains challenging due to the increasing impact of antibiotic resistance. Since salicylanilides and esters of pyrazine-2-carboxylic acid have been described as potential antimicrobials, we have designed and synthesized a series of 2-(phenylcarbamoyl)phenyl pyrazine-2-carboxylates. These were evaluated in vitro for the activity against fungi and Gram-positive and Gram-negative bacteria. All derivatives showed significant antibacterial activity against Gram-positive strains (MIC ≥ 0.98 μmol/L) including methicillin-resistant Staphylococcus aureus. The most active molecule was 5-chloro-2-(3-chlorophenylcarbamoyl)phenyl pyrazine-2-carboxylate. With one exception these esters were at least partly active against fungi tested strains, in particular against mould strains (MIC ≥ 1.95 μmol/L). The most active antifungal agent overall proved to be 2-(4-bromophenylcarbamoyl)-4-chlorophenyl pyrazine-2-carboxylate.

• MeSH
• antibakteriální látky chemie   farmakologie   MeSH
• antifungální látky chemie   farmakologie   MeSH
• gramnegativní bakterie účinky léků   MeSH
• houby účinky léků   MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• molekulární struktura MeSH
• pyraziny chemie   farmakologie   MeSH
• salicylanilidy chemie   farmakologie   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A set of 2-benzylsulfanyl derivatives of benzothiazole was synthesized and evaluated for antimicrobial and cytotoxic activities. The biological screening on antimicrobial activity against a panel of Gram-positive and Gram-negative bacteria, yeasts and fungi identified benzylsulfanyl derivatives of benzothiazole as selective inhibitors of mycobacteria. The lead compounds in the set, dinitro derivatives exhibited significant activity against sensitive and multidrug-resistant strains of M. tuberculosis and low cytotoxicity. The QSAR study indicated that the antituberculotic activity is connected with LUMO and HOMO energies. The lower lipophilicity and the increased size of the molecule contribute to antituberculotic activity. Thus, dinitrobenzylsulfanyl derivatives of benzothiazole represent promising smallmolecule synthetic antimycobacterials.

• MeSH
• antibakteriální látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• benzothiazoly chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• HeLa buňky MeSH
• kvantitativní vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• Mycobacterium tuberculosis účinky léků   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protinádorové látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• screeningové testy protinádorových léčiv MeSH
• sulfidy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A series of eighteen novel esters of salicylanilides with benzenesulfonic acid were designed, synthesized and characterized by IR, ¹H-NMR and ¹³C-NMR. They were evaluated in vitro as potential antimycobacterial agents towards Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium and two strains of Mycobacterium kansasii. In general, the minimum inhibitory concentrations range from 1 to 500 µmol/L. The most active compound against M. tuberculosis was 4-chloro-2-(4-(trifluoromethyl)phenylcarbamoyl)-phenyl benzenesulfonate, with MIC of 1 µmol/L and towards M. kansasii its isomer 5-chloro-2-(4-(trifluoromethyl)phenylcarbamoyl)phenyl benzenesulfonate (MIC of 2-4 µmol/L). M. avium was the less susceptible strain. However, generally, salicylanilide benzenesulfonates did not surpass the activity of other salicylanilide esters with carboxylic acids.

• MeSH
• antibakteriální látky chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• benzensulfonáty chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• esterifikace MeSH
• estery chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• Mycobacterium účinky léků   MeSH
• racionální návrh léčiv MeSH
• salicylanilidy chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

A series of new isoniazid hydrazones was synthesized by two procedures. In the first isoniazid was activated with diethoxymethyl acetate and condensed with the appropriate anilines. Alternatively, substituted anilines were activated by diethoxymethyl acetate and subsequently condensed with isoniazid. NMR study confirmed that both synthetic approaches gave the same tautomer. All compounds were screened for in vitro antimycobacterial activity. Most of them exhibited the same activity against Mycobacterium tuberculosis (MIC 1 μmol L(-1)) as isoniazid (INH), better activity against Mycobacterium kansasii 325/80 (MIC 0.125-0.250 μmol L(-1)), high value of selectivity index (SI) and IC(50) between 0.0218 and 0.326 mmol L(-1). Compound 2o with the best SI was used as a model compound for the stability test and was found to be stable at neutral pH, but under acidic conditions it slowly hydrolysed.

• MeSH
• antibakteriální látky chemie   farmakologie   MeSH
• antituberkulotika chemie   farmakologie   MeSH
• atypické mykobakteriální infekce farmakoterapie   MeSH
• buňky Hep G2 MeSH
• hydrazony chemie   farmakologie   MeSH
• intracelulární infekce bakterií Mycobacterium avium farmakoterapie   MeSH
• isoniazid chemie   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiální testy citlivosti MeSH
• Mycobacterium avium komplex účinky léků   MeSH
• Mycobacterium kansasii účinky léků   MeSH
• Mycobacterium tuberculosis účinky léků   MeSH
• tuberkulóza farmakoterapie   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• antibakteriální látky farmakologie   MeSH
• antituberkulotika farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• Mycobacterium účinky léků   MeSH
• objevování léků MeSH
• preklinické hodnocení léčiv metody   MeSH
• pyraziny farmakologie   MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH