Cíl Určit, zda je konjugát trastuzumab-emtansin (T-DM1), tj. konjugát protilátky s léčivem, který v sobě kombinuje možnost dodávky cílené na HER2 vysoce účinného antitubulinového derivátu DM1 s protinádorovou aktivitou trastuzumabu, účinný v terapii pacientek s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu (MBC) předléčeným všemi standardními anti-HER2 terapiemi. Pacienti a metody V této jednoramenné klinické studii fáze II byl pacientkám s HER2-pozitivním MBC předléčeným trastuzumabem, lapatinibem, antracykliny, taxany a kapecitabinem podáván každé tři týdny konjugát T-DM1 intravenózně v dávce 3,6 mg/kg. Primárními sledovanými parametry studie byly celková míra objektivních odpovědí (ORR) hodnocená nezávislými pozorovateli a dále pak bezpečnost léčby. Výsledky Ve skupině 110 předléčených pacientek (s mediánem sedmi doposud použitých léčiv pro terapii MBC a mediánem sledování 17,4 měsíce) byla ORR 34,5 % (95% CI 26,1–43,9 %), míra klinického přínosu 48,2 % (95% CI 38,8–57,9 %), střední délka přežití bez známek progrese onemocnění (PFS) 6,9 měsíce (95% CI 4,2–8,4 měsíce) a střední délka trvání léčebné odpovědi 7,2 měsíce (95% CI 4,6 měsíce – neodhadnutelné). U pacientek s potvrzenými HER2-pozitivními nádory (n = 80 při retrospektivním centrálním testování) byla míra léčebných odpovědí 41,3 % (95% CI 30,4–52,8 %) a střední délka PFS 7,3 měsíce (95% CI 4,6–12,3 měsíce). Většina nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2; nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly trombocytopenie (9,1 %), únava (4,5 %) a flegmóna (3,6 %). Závěr Konjugát T-DM1 je dobře snášen a je účinný v monoterapii u pacientek s HER2-pozitivním MBC předléčených oběma schválenými terapiemi cílenými na HER2 a řadou cytostatických léčiv. Konjugát T-DM1 tak může u této populace pacientek představovat novou účinnou léčbu.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• bezpečnost MeSH
• biologické markery metabolismus   MeSH
• celulitis MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• echokardiografie MeSH
• exprese genu MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• imunohistochemie MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• maytansin * analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• organokovové sloučeniny MeSH
• protinádorové látky * farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• receptor erbB-2 * účinky léků   MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• trombocytopenie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Cíl Konjugát protilátky trastuzumabu s cytostatikem DM1 (T-DM1) v sobě kombinuje biologický účinek trastuzumabu s cílenou dodávkou DM1, tj. vysoce účinného léčiva inhibujícího polymerizaci mikro tubulů, do nádorových buněk exprimujících nadměrně receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). Autoři se rozhodli pro realizaci předkládaného projektu na základě výsledků klinické studie fáze I, která prokázala účinnost konjugátu T-DM1 u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu (metastatic breast cancer, MBC) s pozitivitou HER2 předléčených trastuzumabem a jeho dobrou toleranci v maximální dávce 3,6 mg/kg aplikované každé tři týdny. Cílem prezentované klinické studie fáze II bylo dále zhodnotit bezpečnost a účinnost konjugátu T-DM1 u zmíněné populace pacientek. Pacienti a metody Toto sdělení popisuje jednoramennou klinickou studii fáze II (TDM4258g), která hodnotila účinnost a bezpečnost intravenózně podávaného konjugátu T-DM1 (3,6 mg/kg každé tři týdny) u pacientek s HER2-pozitivním MBC, u kterých došlo k progresi nádorového onemocnění po předchozí léčbě cílené proti HER2 a které již předtím podstoupily chemoterapii. Výsledky Celkem 112 pacientek bylo sledováno po dobu 12 a více Ú, přičemž dosažená míra objektivních odpovědí byla dle nezávislého hodnocení 25,9 % (95% interval spolehlivosti [confi dence interval, CI] 18,4–34,4 %). Střední délku trvání odpovědí nebylo možno určit pro nedostatečný počet událostí (dolní hranice 95% CI 6,2 měsíce). Střední délka přežití bez známek progrese onemocnění byla 4,6 měsíce (95% CI 3,9–8,6 měsíce). Dosažené míry odpovědí byly vyšší u skupiny nemocných, u kterých byla při retrospektivním centrálním testování (n = 74) potvrzena pozitivita HER2 v nádorové tkáni (3+ dle imunohistochemického vyšetření nebo pozitivní výsledek fl uorescenční hybridizace in situ). Při porovnání různých úrovní exprese HER2 (stanovených pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí) byly míry odpovědí rovněž vyšší u pacientek, jejichž nádory vykazovaly stejnou nebo vyšší úroveň exprese vůči střední hodnotě, než u žen, kde tato úroveň byla nižší. Konjugát T-DM1 byl dobře snášen, bez projevů kardiotoxicity vyžadující snížení dávky. Většina nežádoucích účinků (adverse event, AE) byla stupně 1 nebo 2; nejčastěji se vyskytujícími AE stupně 3 a vyššího byly hypokalémie (8,9 %), trombocytopenie (8,0 %) a únava (4,5 %). Závěr Konjugát T-DM1 prokázal v monoterapii u výrazně předléčených pacientek s HER2-pozitivním MBC výraznou účinnost a v dávce použité v této studii fáze II byl dobře snášen.

• MeSH
• časové faktory MeSH
• dospělí MeSH
• imunotoxiny farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• maytansin analogy a deriváty   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• messenger RNA analýza   MeSH
• monoklonální protilátky farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nádory prsu enzymologie   farmakoterapie   genetika   imunologie   mortalita   patologie   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protinádorové látky farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• receptor erbB-2 antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Spojené státy americké MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

BACKGROUND: Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) is a promising approach to overcome resistance to endocrine therapy in breast cancer. Pictilisib is an oral inhibitor of multiple PI3K isoforms. The aim of this study is to establish if addition of pictilisib to fulvestrant can improve progression-free survival in oestrogen receptor-positive, endocrine-resistant breast cancer. METHODS: In this two-part, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study, we recruited postmenopausal women aged 18 years or older with oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer resistant to treatment with an aromatase inhibitor in the adjuvant or metastatic setting, from 123 medical centres across 21 countries. Part 1 included patients with or without PIK3CA mutations, whereas part 2 included only patients with PIK3CA mutations. Patients were randomly allocated (1:1 in part 1 and 2:1 in part 2) via a computer-generated hierarchical randomisation algorithm to daily oral pictilisib (340 mg in part 1 and 260 mg in part 2) or placebo starting on day 15 of cycle 1, plus intramuscular fulvestrant 500 mg on day 1 and day 15 of cycle 1 and day 1 of subsequent cycles in both groups. In part 1, we stratified patients by presence or absence of PIK3CA mutation, primary or secondary aromatase inhibitor resistance, and measurable or non-measurable disease. In part 2, we stratified patients by previous aromatase inhibitor treatment for advanced or metastatic disease or relapse during or within 6 months of an aromatase inhibitor treatment in the adjuvant setting and measurable or non-measurable disease. All patients and those administering treatment and assessing outcomes were masked to treatment assignment. The primary endpoint was progression-free survival in the intention-to-treat population for both parts 1 and 2 and also separately in patients with PIK3CA-mutated tumours in part 1. Tumour assessment (physical examination and imaging scans) was investigator-assessed and done at screening and after 8 weeks, 16 weeks, 24 weeks, and 32 weeks of treatment from day 1 of cycle 1 and every 12 weeks thereafter. We assessed safety in as-treated patients who received at least one dose of study medication. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01437566. FINDINGS: In part 1, between Sept 27, 2011, and Jan 11, 2013, we randomly allocated 168 patients to the pictilisib (89 [53%]) or placebo (79 [47%]) group. In part 2, between March 18, 2013, and Jan 2, 2014, we randomly allocated 61 patients to the pictilisib (41 [67%]) or placebo (20 [33%]) group. In part 1, we found no difference in median progression-free survival between the pictilisib (6·6 months [95% CI 3·9-9·8]) and placebo (5·1 months [3·6-7·3]) group (hazard ratio [HR] 0·74 [95% CI 0·52-1·06]; p=0·096). We also found no difference when patients were analysed according to presence (pictilisib 6·5 months [95% CI 3·7-9·8] vs placebo 5·1 months [2·6-10·4]; HR 0·73 [95% CI 0·42-1·28]; p=0·268) or absence (5·8 months [3·6-11·1] vs 3·6 months [2·8-7·3]; HR 0·72 [0·42-1·23]; p=0·23) of PIK3CA mutation. In part 2, we also found no difference in progression-free survival between groups (5·4 months [95% CI 3·8-8·3] vs 10·0 months [3·6-13·0]; HR 1·07 [95% CI 0·53-2·18]; p=0·84). In part 1, grade 3 or worse adverse events occurred in 54 (61%) of 89 patients in the pictilisib group and 22 (28%) of 79 in the placebo group. 19 serious adverse events related to pictilisib treatment were reported in 14 (16%) of 89 patients. Only one (1%) of 79 patients reported treatment-related serious adverse events in the placebo group. In part 2, grade 3 or worse adverse events occurred in 15 (36%) of 42 patients in the pictilisib group and seven (37%) of 19 patients in the placebo group. Four serious adverse events related to pictilisib treatment were reported in two (5%) of 42 patients. One treatment-related serious adverse event occurred in one (5%) of 19 patients in the placebo group. INTERPRETATION: Although addition of pictilisib to fulvestrant did not significantly improve progression-free survival, dosing of pictilisib was limited by toxicity, potentially limiting its efficacy. For future assessment of PI3K inhibition as an approach to overcome resistance to hormonal therapy, inhibitors with greater selectivity than that of pictilisib might be needed to improve tolerability and potentially increase efficacy. No further investigation of pictilisib in this setting is ongoing. FUNDING: F Hoffmann-La Roche.

• MeSH
• antagonisté estrogenového receptoru terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• estradiol analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• míra přežití MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• prognóza MeSH
• receptor erbB-2 metabolismus   MeSH
• receptory pro estrogeny antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• záchranná terapie * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH