Q73143827
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Závěrečná zpráva o řešení grantu Interní grantové agentury MZ ČR
53 l., [21] l. příl. : il., tab. ; 30 cm
V tomto projektu budou vyvinuty a validovány moderní analytické a bioanalytické metody (LC/MS/MS) vhodné pro studium osudu dvou nových thiosemikarbazonových protinádorových léčiv (Dp44mT a Dpcyc) v organismu. Tyto metody budou posléze využity jako validní nástroje pro studium biotransformace (in vitro i in vivo) a farmakokinetiky těchto léčiv. Zvláštní pozornost bude věnována metabolismu i způsobu eliminace uvedených látek, ale také studiu možného vztahu mezi biotransformací a toxikologickým profilem (především kardiotoxicitou, jenž byla zaznamenána u Dp44mT). Na základě výsledků bude navržena konkrétní obměna struktury léčiva s cílem optimalizovat farmakokinetický, popřípadě toxikologický profil uvedených thiosemikarbazonů.; Novel, modern analytical and bioanalytical methods (LC/MS/MS) will be developed and validated in order to study the fate of two novel thiosemicarbazone anti-cancer drugs (Dp44mT and Dpcyc) in an organism. Thereafter, these methods will be utilized as valid tools to study biotransformation of these compounds both in vitro and in vivo and to evaluate their pharmacokinetics. Particular attention will be paid on elimination and metabolism of the thiosemicarbazones as well as the investigation of the possible involvement of particular Dp44mT metabolite in cardiotoxicity observed after administration of this compound. Based on the results of this project the rational chemical structure modification of the thiosemicarbazones will be suggested to optimize pharmacokinetic profile and potentially also toxicological profile.
- MeSH
- biotransformace účinky léků MeSH
- cytostatické látky terapeutické užití MeSH
- klinické laboratorní techniky metody využití MeSH
- medicína založená na důkazech MeSH
- nádory farmakoterapie MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- thiosemikarbazony farmakokinetika farmakologie chemie klasifikace škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Konspekt
- Farmacie. Farmakologie
- NLK Obory
- farmacie a farmakologie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR
This study presents an exploration of the chemical space around derivatives of 3-benzamidopyrazine-2-carboxamides, previously identified as potent antimycobacterial compounds with predicted binding to mycobacterial prolyl-transfer RNA synthetase. New urea derivatives (Series-1) were generally inactive, probably due to their preference for cis-trans conformation (confirmed by density functional theory calculations and experimentally by nuclear overhauser effect spectroscopy NMR). Series-2 (3-benzamidopyrazine-2-carboxamides with disubstituted benzene ring) demonstrated that substituents larger than fluorine are not tolerated in the ortho position of the benzene ring. This series brought two new compounds (21: R = 2-F, 4-Cl and 22: R = 2-F, 4-Br) with in vitro activity against Mycobacterium tuberculosis H37Rv as well as multidrug-resistant clinical isolates, with minimum inhibitory concentration ranging from 6.25 to 25 μg/mL. The lactone-type derivatives 4H-pyrazino[2,3-d][1,3]oxazin-4-ones (Series-3) were inactive, but solvent stability studies of compound 29 indicated that they might be developed to usable lactone prodrugs of inhibitors of mycobacterial aspartate decarboxylase (PanD).
- MeSH
- aminoacyl-tRNA-synthetasy antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- antituberkulotika * farmakologie chemie chemická syntéza MeSH
- inhibitory enzymů farmakologie chemie chemická syntéza MeSH
- mikrobiální testy citlivosti * MeSH
- molekulární struktura MeSH
- Mycobacterium tuberculosis * účinky léků enzymologie MeSH
- pyraziny farmakologie chemie chemická syntéza MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
