Two decades ago, following a systematic screening of LOH regions on chromosome 8p22, TUSC3 has been identified as a candidate tumor suppressor gene in ovarian, prostate and pancreatic cancers. Since then, a growing body of evidence documented its clinical importance in various other types of cancers, and first initial insights into its molecular function and phenotypic effects have been gained, though the precise role of TUSC3 in different cancers remains unclear. As a part of the oligosaccharyltransferase complex, TUSC3 localizes to the endoplasmic reticulum and functions in final steps of N-glycosylation of proteins, while its loss evokes the unfolded protein response. We are still trying to figure out how this mechanistic function is reconcilable with its varied effects on cancer promotion. In this review, we focus on cancer-related effects of TUSC3 and envisage a possible role of TUSC3 beyond endoplasmic reticulum.

• MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• genetické lokusy MeSH
• glykosylace MeSH
• karcinogeneze genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 8 MeSH
• membránové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• nádory genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• orgánová specificita MeSH
• proliferace buněk MeSH
• regulace genové exprese u nádorů * MeSH
• signální dráha UPR MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Prostate cancer is the most prevalent cancer in males in developed countries. Tumor suppressor candidate 3 (TUSC3) has been identified as a putative tumor suppressor gene in prostate cancer, though its function has not been characterized. TUSC3 shares homologies with the yeast oligosaccharyltransferase (OST) complex subunit Ost3p, suggesting a role in protein glycosylation. We provide evidence that TUSC3 is part of the OST complex and affects N-linked glycosylation in mammalian cells. Loss of TUSC3 expression in DU145 and PC3 prostate cancer cell lines leads to increased proliferation, migration and invasion as well as accelerated xenograft growth in a PTEN negative background. TUSC3 downregulation also affects endoplasmic reticulum (ER) structure and stress response, which results in increased Akt signaling. Together, our findings provide first mechanistic insight in TUSC3 function in prostate carcinogenesis in general and N-glycosylation in particular.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• endoplazmatické retikulum metabolismus   ultrastruktura   MeSH
• genový knockdown MeSH
• glykosylace MeSH
• hexosyltransferasy chemie   metabolismus   MeSH
• interakční proteinové domény a motivy MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny chemie   nedostatek   genetika   metabolismus   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové supresorové proteiny nedostatek   genetika   metabolismus   MeSH
• nádory prostaty genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• pohyb buněk MeSH
• proliferace buněk MeSH
• protoonkogenní proteiny c-akt metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• signální transdukce MeSH
• stres endoplazmatického retikula * genetika   MeSH
• tumor burden MeSH
• vazba proteinů MeSH
• viabilita buněk genetika   MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Consequences of deregulated protein N-glycosylation on cancer pathogenesis are poorly understood. TUSC3 is a gene with a putative function in N-glycosylation, located on the short arm of chromosome 8. This is a chromosomal region of frequent genetic loss in ovarian cancer. We established recently that the expression of TUSC3 is epigenetically decreased in epithelial ovarian cancer compared to benign controls and provides prognostic information on patient survival. Therefore, we analyzed the consequences of silenced TUSC3 expression on proliferation, invasion and migration of ovarian cell lines. In addition, we performed subcellular fractionation, co-immunofluorescence and co-immunoprecipitation experiments to establish the molecular localization of TUSC3 in ovarian cancer cells. We demonstrated that TUSC3 is localized in the endoplasmic reticulum as a subunit of the oligosaccharyltransferase complex and is capable of modulation of glycosylation patterning of ovarian cancer cells. Most importantly, silencing of TUSC3 enhances proliferation and migration of ovarian cancer cells in vitro. Our observations suggest a role for N-glycosylating events in ovarian cancer pathogenesis in general, and identify TUSC3 as a tumor suppressor gene in ovarian cancer in particular.

• MeSH
• endoplazmatické retikulum enzymologie   MeSH
• genový knockdown MeSH
• glykosylace MeSH
• hexosyltransferasy genetika   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA genetika   MeSH
• membránové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• nádory vaječníků MeSH
• podjednotky proteinů genetika   metabolismus   MeSH
• pohyb buněk * MeSH
• posttranslační úpravy proteinů MeSH
• proliferace buněk * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• léková rezistence genetika   MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny * genetika   nedostatek   MeSH
• nádorové supresorové proteiny * genetika   nedostatek   MeSH
• nádory vaječníků * genetika   MeSH
• protinádorové látky MeSH
• stres endoplazmatického retikula genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

Ovarian cancer is one of the most common malignancies in women and contributes greatly to cancer-related deaths. Tumor suppressor candidate 3 (TUSC3) is a putative tumor suppressor gene located at chromosomal region 8p22, which is often lost in epithelial cancers. Epigenetic silencing of TUSC3 has been associated with poor prognosis, and hypermethylation of its promoter provides an independent biomarker of overall and disease-free survival in ovarian cancer patients. TUSC3 is localized to the endoplasmic reticulum in an oligosaccharyl tranferase complex responsible for the N-glycosylation of proteins. However, the precise molecular role of TUSC3 in ovarian cancer remains unclear. In this study, we establish TUSC3 as a novel ovarian cancer tumor suppressor using a xenograft mouse model and demonstrate that loss of TUSC3 alters the molecular response to endoplasmic reticulum stress and induces hallmarks of the epithelial-to-mesenchymal transition in ovarian cancer cells. In summary, we have confirmed the tumor-suppressive function of TUSC3 and identified the possible mechanism driving TUSC3-deficient ovarian cancer cells toward a malignant phenotype.

• MeSH
• epitelo-mezenchymální tranzice genetika   MeSH
• heterografty MeSH
• lidé MeSH
• membránové proteiny genetika   MeSH
• myši inbrední NOD MeSH
• myši SCID MeSH
• myši MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• nádory vaječníků genetika   MeSH
• stres endoplazmatického retikula genetika   MeSH
• tumor supresorové geny fyziologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: Signální dráha UPR (unfolded protein response, tj. odpověď na chybně složené proteiny) pomáhá myelomovým buňkám vyrovnat se se stresovými podmínkami vzniklými v důsledku nadměrné proteosyntézy, a představuje tak pro myelomové buňky prostředek umožňující jejich přežití. Extramedulární onemocnění je agresivnější forma mnohočetného myelomu, při které myelomové buňky ztrácí svoji závislost na mikroprostředí kostní dřeně a mohou infiltrovat jiné tkáně a orgány. Patogeneze vzniku extramedulárního onemocnění není dosud zcela objasněna. Cílem této studie bylo zjistit, zda existuje rozdíl v expresi genů spjatých s UPR mezi plazmatickými buňkami kostní dřeně od pacientů s mnohočetným myelomem a extramedulárním onemocněním. Materiál a metody: Pomocí reverzní transkripce ve spojení s kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí byla analyzována exprese šesti genů spjatých s UPR (ERN1, DDIT3, EIF2AK3, TUSC3, XBP1, HSPA5). Použito bylo celkem 76 vzorků plazmatických buněk kostní dřeně, z toho 44 bylo od pacientů s mnohočetným myelomem a 32 od pacientů s extramedulárním onemocněním. Výsledky: Byl pozorován statisticky významný rozdíl v expresi genů HSPA5, DDIT3, EIF2AK3 a ERN1 mezi skupinou mnohočetného myelomu a extramedulárního onemocnění; exprese byla ve všech případech vyšší u vzorků od pacientů s extramedulárním onemocněním. V případě genů XBP1 a TUSC3 nebyl pozorován statisticky významný rozdíl. Prokázáno bylo také několik statisticky významných korelací mezi hladinou exprese analyzovaných genů a klinickými daty pacientů. Závěr: Výsledky poukazují na možný význam signální dráhy UPR v patogenezi extramedulárního onemocnění. UPR se jeví jako vhodný směr dalšího výzkumu.

Background: The unfolded protein response (UPR) enables myeloma cells to overcome the stress conditions arising from excessive proteosynthesis and thus provides a survival advantage for myeloma cells. Extramedullary disease is a more aggressive form of multiple myeloma in which myeloma cells lose their dependence on the bone marrow microenvironment and are able to infiltrate other tissues and organs. The pathogenesis of extramedullary disease is not fully elucidated yet. The aim of this study was to determine whether there is a difference in the expression of UPR-related genes between bone marrow plasma cells from multiple myeloma and extramedullary disease patients. Materials and methods: Gene expression of six genes involved in UPR (ERN1, DDIT3, EIF2AK3, TUSC3, XBP1, HSPA5) was analyzed by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. In total, 76 bone marrow plasma cell samples were used, of which 44 were from patients with multiple myeloma and 32 from patients with extramedullary disease. Results: A statistically significant difference was observed between the multiple myeloma and extramedullary disease groups regarding the expression of HSPA5, DDIT3, EIF2AK3, and ERN1 genes. However, in the case of XBP1 and TUSC3 genes, no statistically significant difference in the expression was found. Several statistically significant correlations between the expression levels of the analyzed genes and the clinical data of the patients were observed as well. Conclusion: Our results suggest the importance of UPR in the pathogenesis of extramedullary disease. UPR appears to be a promising avenue for further research.

• MeSH
• exprese genu * genetika   MeSH
• klinická studie jako téma metody   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom * genetika   patologie   MeSH
• plazmatické buňky patologie   MeSH
• reverzní transkripce MeSH
• signální dráha UPR * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• kmenové buňky MeSH
• molekulární biologie MeSH
• nádory terapie   MeSH
• nemoci cév MeSH
• Publikační typ
• abstrakty MeSH
• kongresy MeSH
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína