• MeSH
• abnormality ústního a čelistního systému diagnóza   terapie   MeSH
• erytropoetická porfyrie * diagnóza   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• vzácné nemoci diagnóza   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

Látky na bázi malé interferující RNA (siRNA) jsou novou třídou terapeutik určených k inhibici exprese specifických genů podílejících se na různých onemocněních. Využitím mechanismu přirozené interference RNA (RNAi) se molekuly siRNA mohou vázat na komplementární sekvence messenger RNA (mRNA), což vede k jejich degradaci a zabraňuje syntéze proteinů. Tento přístup umožňuje cílené umlčování genů, díky čemuž jsou léky siRNA zvláště slibné pro celou plejádu patologických stavů. V současné době je k dispozici 5 léčiv, která tuto technologii využívají.

Small interfering RNA (siRNA) drugs are a new class of therapeutics designed to inhibit the expression of specific genes involved in various diseases. By harnessing the natural RNA interference (RNAi) mechanism, siRNA molecules can bind to complementary messenger RNA (mRNA) sequences, leading to their degradation and preventing protein synthesis. This approach allows for targeted gene silencing, making siRNA drugs particularly promising for treating of various types of pathologic conditions. Currently we have 5 medicinal products using this technology

• Klíčová slova
• patisiran, givosiran, lumasiran, Inklisiran, vutrisiran,
• MeSH
• familiární amyloidové neuropatie farmakoterapie   MeSH
• hypercholesterolemie farmakoterapie   MeSH
• jaterní porfyrie farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• primární hyperoxalurie farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• anemie etiologie   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• otrava olovem komplikace   patofyziologie   MeSH
• porfyrie komplikace   patofyziologie   MeSH
• sideroblastická anemie * etiologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

5-aminolevulinic acid (5-ALA) is the first precursor of the heme biosynthesis pathway, accumulated in acute intermittent porphyria (AIP), an inherited metabolic disease characterized by porphobilinogen deaminase deficiency. An increased incidence of hepatocellular carcinoma (HCC) has been reported as a long-term manifestation in symptomatic AIP patients. 5-ALA is an α-aminoketone prone to oxidation, yielding reactive oxygen species and 4,5-dioxovaleric acid. A high concentration of 5-ALA presents deleterious pro-oxidant potential. It can induce apoptosis, DNA damage, mitochondrial dysfunction, and altered expression of carcinogenesis-related proteins. Several hypotheses of the increased risk of HCC rely on the harmful effect of elevated 5-ALA in the liver of AIP patients, which could promote a pro-carcinogenic environment. We investigated the global transcriptional changes and perturbed molecular pathways in HepG2 cells following exposure to 5-ALA 25 mM for 2 h and 24 h using DNA microarray. Distinct transcriptome profiles were observed. 5-ALA '25 mM-2h' upregulated 10 genes associated with oxidative stress response and carcinogenesis. Enrichment analysis of differentially expressed genes by KEGG, Reactome, MetaCoreTM, and Gene Ontology, showed that 5-ALA '25 mM-24h' enriched pathways involved in drug detoxification, oxidative stress, DNA damage, cell death/survival, cell cycle, and mitochondria dysfunction corroborating the pro-oxidant properties of 5-ALA. Furthermore, our results disclosed other possible processes such as senescence, immune responses, endoplasmic reticulum stress, and also some putative effectors, such as sequestosome, osteopontin, and lon peptidase 1. This study provided additional knowledge about molecular mechanisms of 5-ALA toxicity which is essential to a deeper understanding of AIP and HCC pathophysiology. Furthermore, our findings can contribute to improving the efficacy of current therapies and the development of novel biomarkers and targets for diagnosis, prognosis, and therapeutic strategies for AHP/AIP and associated HCC.

• MeSH
• akutní intermitentní porfyrie * komplikace   genetika   metabolismus   MeSH
• hepatocelulární karcinom * genetika   metabolismus   MeSH
• karcinogeneze MeSH
• kyselina aminolevulová metabolismus   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory jater * genetika   MeSH
• reaktivní formy kyslíku metabolismus   MeSH
• transkriptom MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Porfyrie variegata (PV) je vzácné autosomálně dominantní onemocnění způsobené částečnou deficiencí enzymatické aktivity protoporfyrinogenoxidasy (hPPO). V literatuře bylo popsáno více než 140 mutací spojovaných s PV a tato heterogenita znemožňuje nalezení jednotného terapeutického postupu, který by byl využitelný pro všechny pacienty. Naproti tomu, personalizovaná medicína nabízí alternativu ve formě obnovení původní aktivity hPPO s využitím látek (chemických šaperonů), které jsou specificky navrženy pro danou individuální mutaci v hPPO. Tento projekt je zaměřen na identifikaci takových chemických šaperonů s využitím v humánní medicíně. Za tímto účelem využijeme široké portfolio enzymatických, biofyzikálních a strukturních přístupů, kterými detailně charakterizujeme mutanty hPPO spojované s výskytem PV. V dalším kroku pak s využitím kombinatoriálních knihoven chemických šaperonů identifikujeme sloučeniny specificky zvyšující aktivitu dané mutanty hPPO. Takto identifikované sloučeniny s vhodnými vlastnostmi budou v dalších krocích optimalizovány pro použití v humánní medicíně.; Porphyria variegata (PV) is an autosomal dominant disorder with low penetrance, resulting from a partial deficiency of the enzyme protoporphyrinogen oxidase (hPPO). More than a hundred forty diverse mutations in the hPPO gene have been linked to the disease and this heterogeneity complicates finding a common one-fits-all therapeutic solution. Instead, personalized approaches might hold a promise for the treatment of the PV that include restoring wild-type hPPO activity with molecules specifically tailored for each hPPO mutated variant. This proposal is focused on the identification of such chemical chaperones with the translational potential in human medicine. To this end we will characterize in depth hPPO mutated variants associated with porphyria etiology using a host of enzymatic, biophysical and structural assays. Next, these hPPO variants will be screened against combinatorial libraries of chemical chaperones aimed at the discovery of privileged molecules enhancing hPPO enzymatic activity. Lead compounds will be further optimized to be exploitable in human medicine.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dědičnost MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• molekulární chaperony terapeutické užití   MeSH
• molekulární struktura MeSH
• mutace MeSH
• porphyria variegata genetika   terapie   MeSH
• protoporfyrinogenoxidasa genetika   škodlivé účinky   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• molekulární biologie, molekulární medicína
• hepatologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• akutní intermitentní porfyrie * diagnóza   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Chronická otrava olovom predstavuje zriedkavú formu sekundárnej koproporfýrie. Samotné porfýrie patria do skupiny vzácnych metabolických ochorení, spôsobených vrodeným enzymatickým defektom alebo získanou poruchou syntézy hému. Olovo má inhibičný vplyv na enzýmy podieľajúce sa na syntéze hému. Všetky úvodné symptómy pri chronickej intoxikácii olovom sú nešpecifické a ľahko prehliadnuteľné. Ťažké chronické otravy môžu byť sprevádzané poškodením nervového systému. Naša kazuistika prezentuje prípad pacienta s atypickým klinickým vzorcom delíria pri nadužívaní alkoholu s neuropsychiatrickými a internými komplikáciami. Prácou chceme poukázať na dôležitosť anamnézy a komplexného vyšetrenia pacienta pri širokej škále príznakov, ktoré vyžadujú multiodborový prístup.

Chronic lead poisoning is a rare form of secondary coproporphyria. Porphyrias belong to the group of rare metabolic diseases caused by a congenital enzymatic defect or an acquired disorder of heme synthesis. Lead has an inhibitory effect on enzymes involved in heme synthesis. All initial symptoms of chronic poisoning are non-specific and easily overlooked. Severe chronic poisoning may be accompanied by damage to the nervous system. We report a case of a patient with an atypical clinical pattern of delirium in alcohol overuse with neuropsychiatric and internal complications. The aim of the paper is to highlight the importance of detailed history and comprehensive evaluation of a patient with a wide range of symptoms, requiring a multidisciplinary approach.

• MeSH
• alkoholové delirium komplikace   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dospělí MeSH
• hem MeSH
• kvadruplegie MeSH
• lidé MeSH
• mezioborová komunikace MeSH
• nemoci z povolání MeSH
• otrava olovem * diagnóza   MeSH
• polyneuropatie MeSH
• porfyrie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

BACKGROUND AND AIMS: Acute hepatic porphyria comprises a group of rare genetic diseases caused by mutations in genes involved in heme biosynthesis. Patients can experience acute neurovisceral attacks, debilitating chronic symptoms, and long-term complications. There is a lack of multinational, prospective data characterizing the disease and current treatment practices in severely affected patients. APPROACH AND RESULTS: EXPLORE is a prospective, multinational, natural history study characterizing disease activity and clinical management in patients with acute hepatic porphyria who experience recurrent attacks. Eligible patients had a confirmed acute hepatic porphyria diagnosis and had experienced ≥3 attacks in the prior 12 months or were receiving prophylactic treatment. A total of 112 patients were enrolled and followed for at least 6 months. In the 12 months before the study, patients reported a median (range) of 6 (0-52) acute attacks, with 52 (46%) patients receiving hemin prophylaxis. Chronic symptoms were reported by 73 (65%) patients, with 52 (46%) patients experiencing these daily. During the study, 98 (88%) patients experienced a total of 483 attacks, 77% of which required treatment at a health care facility and/or hemin administration (median [range] annualized attack rate 2.0 [0.0-37.0]). Elevated levels of hepatic δ-aminolevulinic acid synthase 1 messenger ribonucleic acid levels, δ-aminolevulinic acid, and porphobilinogen compared with the upper limit of normal in healthy individuals were observed at baseline and increased further during attacks. Patients had impaired quality of life and increased health care utilization. CONCLUSIONS: Patients experienced attacks often requiring treatment in a health care facility and/or with hemin, as well as chronic symptoms that adversely influenced day-to-day functioning. In this patient group, the high disease burden and diminished quality of life highlight the need for novel therapies.

• MeSH
• biologické markery moč   MeSH
• dospělí MeSH
• jaterní porfyrie farmakoterapie   patofyziologie   moč   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• porfobilinogensynthasa nedostatek   moč   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• recidiva MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• Klíčová slova
• givosiran,
• MeSH
• hypoglykemika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• jaterní porfyrie farmakoterapie   MeSH
• kanabinoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• látky proti obezitě farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• schvalování léčiv * MeSH
• vakcíny proti ebole farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antimalarika aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• fotoalergická dermatitida etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• fototoxická dermatitida etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• ochranný sluneční faktor MeSH
• porfyrie etiologie   patofyziologie   MeSH
• porphyria cutanea tarda MeSH
• poruchy fotosenzitivity * etiologie   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• přípravky chránící proti slunci aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• sluneční spáleniny prevence a kontrola   MeSH
• systémový lupus erythematodes komplikace   MeSH
• ultrafialové záření škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH