The evaluation of drug-induced mitochondrial impairment may be important in drug development as well as in the comprehension of molecular mechanisms of the therapeutic and adverse effects of drugs. The primary aim of this study was to investigate the effects of four drugs for treatment of depression (bupropion, fluoxetine, amitriptyline, and imipramine) and five drugs for bipolar disorder treatment (lithium, valproate, valpromide, lamotrigine, and carbamazepine) on cell energy metabolism. The in vitro effects of the selected psychopharmaca were measured in isolated pig brain mitochondria; the activities of citrate synthase (CS) and electron transport chain (ETC) complexes (I, II + III, and IV) and mitochondrial respiration rates linked to complex I and complex II were measured. Complex I was significantly inhibited by lithium, carbamazepine, fluoxetine, amitriptyline, and imipramine. The activity of complex IV was decreased after exposure to carbamazepine. The activities of complex II + III and CS were not affected by any tested drug. Complex I-linked respiration was significantly inhibited by bupropion, fluoxetine, amitriptyline, imipramine, valpromide, carbamazepine, and lamotrigine. Significant inhibition of complex II-linked respiration was observed after mitochondria were exposed to amitriptyline, fluoxetine, and carbamazepine. Our outcomes confirm the need to investigate the effects of drugs on both the total respiration rate and the activities of individual enzymes of the ETC to reveal the risk of adverse effects as well as to understand the molecular mechanisms leading to drug-induced changes in the respiratory rate. Our approach can be further replicated to study the mechanisms of action of newly developed drugs.
- MeSH
- antidepresiva toxicita MeSH
- antimanika toxicita MeSH
- buněčné dýchání účinky léků MeSH
- elektronový transportní řetězec metabolismus MeSH
- mitochondrie účinky léků metabolismus MeSH
- mozek účinky léků metabolismus MeSH
- oxidativní fosforylace účinky léků MeSH
- subcelulární frakce MeSH
- Sus scrofa MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Drugs are excreted from the human body as both original substances and as metabolites and enter aquatic environment through waste water. The aim of this study was to widen the current knowledge considering the effects of waterborne antidepressants with different modes of action-amitriptyline, venlafaxine, sertraline-on embryos of non-target aquatic biota-fish (represented by Danio rerio) and amphibians (represented by Xenopus tropicalis). The tested concentrations were 0.3; 3; 30; 300 and 3000 μg/L in case of amitriptyline and venlafaxine and 0.1; 1; 10; 100 and 1000 μg/L for sertraline. Test on zebrafish embryos was carried out until 144 h post fertilization, while test on Xenopus embryos was terminated after 48 h. Lethal and sublethal effects as well as swimming alterations were observed at higher tested concentrations that are not present in the environment. In contrast, mRNA expression of genes related to heart, eye, brain and bone development (nkx2.5, otx 2, bmp4 and pax 6) seems to be impacted also at environmentally relevant concentrations. In a wider context, this study reveals several indications on the ability of antidepressants to affect non target animals occupying environments which may be contaminated by such compounds.
- Klíčová slova
- tianeptin,
- MeSH
- alkoholismus MeSH
- alprazolam farmakologie terapeutické užití MeSH
- antidepresiva farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- citalopram farmakologie terapeutické užití MeSH
- deprese * diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- dospělí MeSH
- kardiovaskulární nemoci MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nemoci ledvin MeSH
- nežádoucí účinky léčiv komplikace metabolismus patofyziologie MeSH
- pacienti ambulantní MeSH
- pacienti hospitalizovaní MeSH
- pokus o sebevraždu MeSH
- poruchy iniciace a udržování spánku MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- spánek fyziologie účinky léků MeSH
- testy toxicity MeSH
- thiazepiny * aplikace a dávkování farmakologie chemie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- úzkostné poruchy MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Hyperforin is a prenylated phloroglucinol derivative which occurs in the plant Hypericum perforatum L. It has several medicinally important properties (antidepressant, anti-inflammatory, proapoptotic, antibacterial and antiangiogenic). To enable its medicinal use, it is necessary to investigate its potential genotoxic effect on human cell lines. We also observed an anticlastogenic effect of hyperforin towards the indirect mutagen benzo(a)pyrene. Benzo(a)pyrene is a widespread polycyclic aromatic hydrocarbon. We performed experiments on human tumor cell line HepG2, using the in vitro mammalian chromosome aberration test. We investigated two cytogenic parameters: the number of aberrant metaphases and the total number of chromosome aberrations. We found out that hyperforin was not genotoxic on human cell line HepG2. The second part of our results implies that hyperforin had an anticlastogenic effect against the indirect mutagen benzo(a)pyrene in our experimental conditions. In future we will continue our research by using another range of hyperforin concentrations, other cell lines and other chemical mutagens.
- MeSH
- antidepresiva terapeutické užití toxicita MeSH
- antiflogistika terapeutické užití toxicita MeSH
- antimutagenní látky terapeutické užití toxicita MeSH
- benzopyreny * chemie MeSH
- biomedicínský výzkum MeSH
- buněčné linie cytologie účinky léků MeSH
- buňky Hep G2 cytologie účinky léků MeSH
- chromozomální aberace * chemicky indukované účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- statistika jako téma MeSH
- třezalka * chemie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Onemocnění bipolární poruchou je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku obezity a rozvoje hypertenze, dyslipidémie a diabetes mellitus 2. typu. Dalším rizikovým faktorem vzniku metabolických poruch je farmakoterapie. S rizikem nežádoucích metabolických a kardiovas¬ kulámích příznaků je spojena léčba stabilizátory nálady včetně antikonvulziv a léčba antipsychotiky, především druhé generace. Poruchy v rámci metabolického syndromu jsou pokládány za klíčové rizikové faktory rozvoje srdečních koronárních poruch. Nemocní s bipolární poruchou mají vyšší standardizovanou mortalitu v porovnání s obecnou populací. Ke zvýšené mortalitě z tělesných příčin přispívají především kardiovaskulární poruchy. Bipolární porucha a metabolický syndrom sdílejí řadu fyziologických mechanizmů včetně hormonální, imunologické a nervově vegetativní dysregulace. Na předčasné mortalitě pacientů s bipolární poruchou se částečně může podílet životní styl nemocných. Vyhledávání a monitorování metabolických a kardiovaskulárních poruch u nemocných s bipolární poruchou a časné intervence by měly být součástí komplexní klinické péče, zvláště při dlouhodobé udržovací léčbě.
Patients with bipolar disorder are vulnerable to developing obesity, hypertension, dyslipidemia, and type 2 diabetes mellitus. Additional risk factor is pharmacotherapy. Mood stabilizers including anticonvulsants and second generation antipsychotics have been l inked to risk for adverse metabolic and cardiovascular changes. Disorders related to metabolic syndrome are key risk factors for deve loping coronary heart disease. Patients with bipolar disorder have higher standardized mortality ratios in comparison with general pop ulation. Cardiovascular disorders are the leading contributor to excessive death for somatic causes. Bipolar disorder and metabolic synd rome share features of hormonal, immunological, and autonomic nervous system dysregulation. Lifestyle may account, in part, for the premature mortality observed in bipolar disorder. It warrants screening, monitoring of metabolic and cardiovascular disorders, and early intervention should be a part of complex clinical care, especially in maintenance treatment.
- Klíčová slova
- bipolární efektivní porucha, kardiovaskulární poruchy,
- MeSH
- antidepresiva škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- antikonvulziva škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- antipsychotika škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- bipolární porucha etiologie komplikace metabolismus MeSH
- diabetes mellitus 2. typu etiologie komplikace MeSH
- dyslipidemie etiologie komplikace MeSH
- farmakoterapie MeSH
- financování organizované MeSH
- hypertenze etiologie komplikace MeSH
- kardiovaskulární nemoci etiologie komplikace MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- metabolický syndrom etiologie komplikace MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- obezita etiologie komplikace MeSH
- pohybová aktivita MeSH
- rizikové faktory MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- statistika jako téma MeSH
- životní styl MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- výukové testy MeSH
Mitochondria represent a possible drug target with unexplored therapeutic and toxicological potential. The possibility was suggested that antidepressants, mood stabilizers and other drugs may show some therapeutic and/or toxic effects through their action on mitochondrial functions. There are no sufficient data about the effect of these drugs on mitochondrial respiration in the brain. We investigated the in vitro effects of amitriptyline, fluoxetine, tianeptine, ketamine, lithium, valproate, olanzapine, chlorpromazine and propranolol on mitochondrial respiration in crude mitochondrial fractions of pig brains. Respiration was energized using substrates of complex I or complex II and dose dependent drug-induced changes in mitochondrial respiratory rate were measured by high-resolution respirometry. Antidepressants, but not mood stabilizers, ketamine and propranolol were found to inhibit mitochondrial respiratory rate. The effective dose of antidepressants reaching half the maximal respiratory rate was in the range of 0.07-0.46 mmol/L. Partial inhibition was found for all inhibitors. Differences between individual drugs with similar physicochemical properties indicate selectivity of drug-induced changes in mitochondrial respiratory rate. Our findings suggest that mood stabilizers do not interfere with brain mitochondrial respiration, whereas direct mitochondrial targeting is involved in mechanisms of action of pharmacologically different antidepressants.
- MeSH
- antidepresiva toxicita MeSH
- buněčné dýchání účinky léků MeSH
- down regulace MeSH
- energetický metabolismus účinky léků MeSH
- mitochondrie účinky léků metabolismus MeSH
- mozková kůra účinky léků metabolismus MeSH
- prasata MeSH
- trankvilizéry toxicita MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- antidepresiva škodlivé účinky terapeutické užití toxicita MeSH
- deprese imunologie komplikace MeSH
- dospělí MeSH
- kojení MeSH
- lidé MeSH
- mateřské mléko účinky léků MeSH
- matka - expozice noxám škodlivé účinky MeSH
- novorozenec fyziologie MeSH
- rizikové faktory MeSH
- statistika jako téma MeSH
- těhotenství psychologie statistika a číselné údaje MeSH
- vrozené, dědičné a novorozenecké nemoci a abnormality diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec fyziologie MeSH
- těhotenství psychologie statistika a číselné údaje MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- antidepresiva toxicita MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- fluoxetin toxicita MeSH
- inhibitory cytochromu P450 MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- metabolická inaktivace účinky léků MeSH
- paroxetin toxicita MeSH
- selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu toxicita MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 fyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- antidepresiva toxicita MeSH
- biologické modely MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 fyziologie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- fluoxetin toxicita MeSH
- haloperidol toxicita MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP2D6 MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- metabolická inaktivace účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
