Cíl studie: Popis současných možností léčby recidivujícího karcinomu ovaria. Typ studie: Přehledový článek. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Motol, Praha. Metodika: Shrnutí literárních údajů o léčbě recidiv karcinomu ovaria. Současné poznatky o cytostatické léčbě, chirurgické léčbě a cílené biologické léčbě. Závěr: U recidivujícího karcinomu ovaria je ve většině případů indikována cytostatická léčba, chirurgická terapie má jen okrajový význam. Standardní léčbou platina senzitivních karcinomů ovaria je kombinovaná léčba s platinovým derivátem. Monoterapie neplatinovým derivátem je indikována u platina rezistentních karcinomů. Cílená biologická léčba je stále používána ve studiích.

Objective: The description of current treatment possibilities in recurrent ovarian cancer. Design: Review article. Setting: Obstetrics and Gynecology Department, Charles University 2nd Medical Faculty and University Hospital Motol, Prague. Methods: The review of literature on treatment of recurrent ovarian cancer. Current data on chemotherapy, surgery and targeted biological therapy in recurrent ovarian cancer. Conclusions: Chemotherapy is indicated in most cases of recurrent ovarian cancer, surgery does not play an important role. Standard treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer is based on platinum combination chemotherapy. Standard treatment of platinum-refractory ovarian cancer represents non-platinum monotherapy. Targeted biological therapy should be still used only in the studies.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• deoxycytidin aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• doxorubicin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• etoposid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• karcinom epidemiologie   klasifikace   terapie   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků epidemiologie   klasifikace   terapie   MeSH
• přežití MeSH
• recidiva MeSH
• topotekan aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Ovariální karcinom představuje nejčastější příčinu úmrtí z gynekologických malignit. U většiny pacientek je nemoc diagnostikována v pokročilém stadiu s peritoneální karcinomatózou. Základem léčby je primární cytoredukční výkon s cílem dosažení mikroskopického rezidua s následnou systémovou léčbou chemoterapií. Potvrzuje se přínos intraperitoneální chemoterapie v primární léčbě. V současné době lze pozorovat rostoucí zájem o zhodnocení potenciálního přínosu radikální cytoredukční operace v kombinaci s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) v primární léčbě pokročilého ovariálního karcinomu i v terapii recidivující nemoci. Výsledky dosavadních studií jsou limitované a heterogenní, očekávají se výsledky III. fáze probíhajících prospektivních randomizovaných studií.

Ovarian cancer is the most common cause of death in gynaecological malignancies. The disease is diagnosed in advanced stagewith peritoneal carcinomatosis in most cases. The treatment is based on primary cytoreductive surgery followed by chemotherapy.Benefit of intraperitoneal chemotherapy in frontline treatment has been confirmed. Currently, the increasing interest inpotential benefit of radical cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in frontline ovariancancer treatment and therapy of recurrencies is noted. The results of recent trials are limited and heterogenous. Results of ongoingphase III prospective trials are expected.

• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   MeSH
• cytoredukční chirurgie metody   přístrojové vybavení   MeSH
• indukce remise metody   MeSH
• indukovaná hypertermie MeSH
• injekce intraperitoneální MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   mortalita   patologie   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Přidání bevacizumabu – monoklonální protilátky proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF-A) – ke standardní chemoterapii u pacientek s recidivujícím ovariálním karcinomem citlivým k platinovým derivátům vedlo v randomizované dvojitě slepé studii fáze III ke zlepšení přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival, PFS) o 4 měsíce. Vliv na zlepšení celkového přežití (overall survival, OS) nebyl dosud prokázán. Byla potvrzena bezpečnost léčby bevacizumabem.

Addition of bevacizumab - anti-VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) monoclonal antibody - to standard chemotherapy in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer led in a randomized phase HI double-blind study to 4 month improvement in progression-free survival (PES). No effect on overall survival (OS) has been demonstrated so far. Safety of bevacizumab treatment has been confirmed.

• Klíčová slova
• angiogeneze,
• MeSH
• analýza přežití * MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• gentamiciny aplikace a dávkování   MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   MeSH
• placeba terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• olaparib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• ftalaziny terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• PARP inhibitory terapeutické užití   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• udržovací chemoterapie * statistika a číselné údaje   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

Článek přináší přehledné shrnutí trendů v incidenci a mortalitě na ovariální karcinom vycházející z recentních statistických dat. Stručně shrnuje současné diagnostické možnosti, užívané prognostické faktory a léčebná schémata. Zvláštní pozornost věnuje léčbě. Léčba perzistujícího nebo recidivujícího onemocnění, při němž byly zaznamenány v posledních 20 letech významné úspěchy zavedením nového léčiva bevacizumab, užívaného v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem. Toto léčebné schéma se indikuje k úvodní léčbě pokročilého (stadia III B, III C a IV dle FIGO) epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Toto schéma se stává novým standardem péče o nemocné s pokročilým ovariálním karcinomem. Klíčová slova: bevacizumab – karboplatina – karcinom vaječníků – ovariální karcinom – paklitaxel – studie GOG-0218 – studie ICON 7

The paper presents a clear survey of trends in incidence and mortality for ovarian cancer, following from recent statistical data. It summarizes the present diagnostic possibilities, the used prognostic factors and treatment schemes. A special attention is given to treatment. The treatment of persistent or relapsing illness, where significant progress has been achieved during the past 20 years by introducing bevacizumab, a new drug used in combination with carboplatin and paclitaxel. This treatment scheme is indicated as initial treatment of an advanced (III B, III C and IV stages according to FIGO) ovarian epithelial cancer, Fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer. This scheme is becoming a new standard of care of patients with an advanced ovarian cancer. Key words: bevacizumab – carboplatin – ovarian cancer – paclitaxel – GOG-0218 Study – ICON 7 Study

• Klíčová slova
• karcinom vaječníků, studie GOG-0218, studie ICON 7,
• MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• karboplatina terapeutické užití   MeSH
• karcinom * diagnóza   epidemiologie   terapie   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory glandulární a epitelové farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků * diagnóza   epidemiologie   terapie   MeSH
• paclitaxel terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví * MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Cílená léčba v onkogynekologii prodělala v posledních dvou letech významný rozvoj. Z mnoha molekul, které jsou zkoušeny v rámci klinických studií, pronikly do klinického použití dvě: bevacizumab (antiangiogenní léčba - monoklonální protilátka proti VEGF) a olaparib (inhibice PARP). Bevacizumab je nyní schválen k léčbě nově diagnostikovaného i recidivujícího karcinomu vaječníků (tuby/peritonea) a k léčbě primárně metastatického, perzistujícího či recidivujícího karcinomu děložního hrdla. Úhradu má tato léčba zatím však pouze v primární léčbě ovariálního karcinomu. Olaparib představuje první klinicky využitelný inhibitor PARP [poly (ADP-ribóza) polymeráza]. Tento léčebný přístup využívá zcela nový princip protinádorového účinku - zasahuje do mechanizmu oprav DNA, a to především u pacientek, které (v důsledku hereditárního nebo somatického defektu genů BRCA1/2) již mají poruchu reparace DNA. Je také prvním lékem, který může být indikován na základě pacientova genotypu. Dosud nemá v České republice úhradu, jeho schválení lze však očekávat v průběhu letošního roku.

Targeted therapy in gynecological oncology undergone significant development in the last two years. Among the many molecules that are tested in clinical trials, two were introduced into the clinical practice: bevacizumab (antiangiogenic therapy - monoclonal antibody against VEGF) and olaparib (PARP inhibition). Bevacizumab is currently approved for the treatment of newly diagnosed and recurrent ovarian (tubal/peritoneal) cancer and to treat primary metastatic, recurrent, or persistent carcinoma of the cervix. Health insurance, however, covers only use of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer so far. Olaparib is the first clinically used so-called PARP [Poly(ADP-ribose)Polymerase] inhibitor. The treatment approach utilizes a new principle of the antitumor effect - interference with DNA repair, especially in patients who (as a result of hereditary or somatic defect in BRCA1/2) already have a DNA repair malfunction. It is also the first drug that can be indicated based on the patient’s genotype. It is still not covered in the Czech Republic; the approval is expected later this year.

• Klíčová slova
• olaparib, studie OCEANS, studie GOG-240,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bevacizumab * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• ftalaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory děložního čípku * farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory MeSH
• piperaziny farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Do léčby ovariální karcinomu vstupuje nový lék využívající unikátní mechanismus účinku - zásah do opravy DNA. Olaparib je lékem ze skupiny tzv. inhibitorů poly(ADP-ribóza) polymerázy (poly[ADP-ribose] polymerase, PARP). Zásah do mechanismu reparace DNA je účinný především u nosiček mutací genů BRCA1/2, u nichž je v důsledku germinální nebo somatické mutace již primárně jeden ze systémů oprav vyřazen. Olaparib v léčbě platina senzitivního recidivujícího ovariálního karcinomu u BRCA1/2 pozitivních žen vede k prodloužení přežití bez progrese onemocnění i k prodloužení celkového přežití.

A new drug using a unique mechanism of action - an intervention in DNA repair - is being introduced into the treatment of ovarian cancer. Olaparib is a drug of the so-called PARP inhibitor group. Interference with the mechanism of DNA repair is particularly effective in BRCA1/2 gene mutation carriers, in whom one of reparation ways is primarily faulty by a germ-line or somatic mutation. Olaparib in the treatment of platinum-sensitive recurrent ovarian cancer in BRCA1/2 mutation carries leads to prolonged progression-free survival and increased overall survival.

• Klíčová slova
• olaparib,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• ftalaziny terapeutické užití   MeSH
• geny BRCA1 * MeSH
• geny BRCA2 * MeSH
• homologní rekombinace MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   genetika   MeSH
• oprava DNA MeSH
• PARP inhibitory * farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• piperaziny terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Olaparib je účinným perorálním inhibitorem PARP. Je indikován k léčbě pacientek s recidivujícím high-grade serózním epiteliálním ovariálním karcinomem, který je charakterizován mutací BRCA a citlivostí k platině. Mezi zásadní klinická hodnocení s olaparibem patří studie 19 a klinický program SOLO. Účinnost olaparibu však byla prokázána i u jiných malignit, nově např. u karcinomu prsu nesoucího dědičnou mutaci BRCA1/2. Olaparib je dále zkoušen i u jiných diagnóz, např. u metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty, v kombinaci s radioterapií u glioblastomu, u metastatického pankreatického karcinomu po selhání platiny, triple-negativního karcinomu prsu či u nemalobuněčného i malobuněčného karcinomu plic. Hodnocena je také účinnost olaparibu v různém postavení, tedy jak v léčbě udržovací, kurativní, tak i v adjuvanci.

Olaparib is an effective oral PARP inhibitor indicated for the treatment of female patients with recurrent high-grade serous epithelial ovarian cancer characterized by the presence of BRCA mutation and platinum sensitivity. Basic clinical trials with olaparib include Study 19 and the SOLO clinical programme. Efficacy of olaparib has been demonstrated in other malignancies as well, recently for example in breast cancer carrying germline mutation BRCA1/2. Olaparib is additionally undergoing testing in other diagnoses as well, e.g. in metastatic castration-resistant prostate cancer, in combination with radiotherapy in glioblastoma, in metastatic pancreatic cancer, triple-negative breast cancer or in non-small cell as well as small cell lung cancer. Further evaluation of olaparib is also concerned with different position of the drug, that is both in maintenance, curative and as adjuvant therapy

Epiteliální ovariální karcinomy představují jednu z nejčastějších příčin úmrtí na nádorová onemocnění u žen. Více než polovina bývá diagnostikována v pokročilém stadiu. Důvodem bývá zpravidla lokoregionální šíření s tvorbou peritoneální karcinomatózy. V léčbě se uplatňuje zejména systémová chemoterapie v kombinaci s chirurgickým cytoredukčním výkonem. Nicméně peritoneum je velmi špatně dostupné konvenční chemoterapií kvůli plazmaperitoneální bariéře. Proto intraperitoneální podání chemoterapie může zlepšit výsledky přežívání eliminací reziduální mikroskopické peritoneální chemoterapie. Kombinace intravenózního a intraperitoneálního podání může snížit plazmatickou toxicitu a zvýšit efektivitu cytostatika během hypertermie. Celá řada odborníků tedy celosvětově zkoumá efekt cytoredukční chirurgie a hypertermické intraperitoneální chemoterapie pro primární i recidivující ovariální karcinomy. Tato metoda se na základě výsledků posledních randomizovaných studií ukazuje jako slibná metoda, která je schopná pozitivně ovlivnit celkové přežívání nemocných a prodloužit také období bez choroby. I když zatím není tato metoda součástí standardních guidelines a je předmětem řady dalších klinických studií, měla by být indikace zvažována u žen v případě významného nádorového rezidua po neoadjuvantní chemoterapii, neboť právě tato skupina žen může při únosném riziku morbidity a mortality profitovat z komplexního onko-gynekologicko-chirurgického resekčního výkonu doplněného o hypertermickou intraperitoneální chemoterapii jako prevenci lokoregionálních recidiv.

Epithelial ovarian cancer is one of the most common causes of cancer-related death in women. More than half of patients are diagnosed at an advanced stage, usually due to locoregional spread of peritoneal carcinomatosis. A combination of systemic chemotherapy and cytoreductive surgery has been the standard treatment since the mid-1990s. However, conventional chemotherapy is poorly delivered to the peritoneum due to the plasma-peritoneal barrier. Intraperitoneal chemotherapy can improve survival by eliminating residual microscopic disease. A combination of hyperthermic intravenous and intraperitoneal chemotherapy may reduce plasma toxicity and increase therapeutic effectiveness. Several experts are investigating the effectiveness of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for both primary and recurrent ovarian cancer worldwide. Recent randomized studies indicate that this method prolongs overall patient survival and the disease-free interval. This approach is not yet part of standard guidelines and is the subject of several other clinical trials. However, indications should be considered in women with significant residual disease after neoadjuvant chemotherapy because these patients can benefit from comprehensive surgical resection in combination with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy to prevent locoregional relapses.

• Klíčová slova
• hypertermická intraperitoneální chemoterapie, HIPEC,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• cytoredukční chirurgie metody   MeSH
• indukovaná hypertermie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory vaječníků * terapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Až u poloviny všech ovariálních karcinomů hraje v pro- cesu rozvoje a progrese nádoru významnou roli porucha homologní rekombinace, která bývá podmíněna mutacemi genů BRCA1 či BRCA2. Nádorová tkáň s deficitem homo- logní rekombinace je přitom zvýšeně citlivá k blokádě oprav jednovláknových zlomů prostřednictvím inhibitorů PARP. Niraparib je perorálně podávaný inhibitor PARP-1 i PARP-2 a zároveň první inhibitor PARP, který prokázal svou účinnost i u pacientek bez germinální nebo somatické mutace genů BRCA1/2, a dokonce i u nádorů, které nemají defekt ho- mologní rekombinace. Niraparib byl hodnocen v klinických studiích III. fáze PRIMA a NOVA, ve kterých byla jeho účin- nost a bezpečnost v monoterapii testována v udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade karci- nomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneál- ním karcinomem (stadia FIGO III a IV) dosáhnuvších léčebné odpovědi po dokončení prvoliniové chemoterapie založené na platině (PRIMA) a v udržovací léčbě dospělých pacientek s recidivujícím a na léčbu platinou senzitivním high-grade serózním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primár- ním peritoneálním karcinomem s léčebnou odpovědí na chemoterapii založenou na platině (NOVA). Studie pro- kázaly vysokou účinnost a bezpečnost niraparibu a vedly k registraci niraparibu v uvedených indikacích.

In up to half of all ovarian cancers, homologous recombination deficiency, which is often caused by BRCA1 or BRCA2 gene mutation, plays an important role in the tumour development and progress. Tumours with a deficiency of homologous recombination is more sensitive to the blockade of repair of single-strand breaks by PARP inhibitors. Niraparib is an orally administered inhibitor of PARP-1 and PARP-2 and the first PARP inhibitor to show efficacy in a patients without a germinal or somatic mutation in the BRCA1/2 genes, as well as in tumours that do not have a homologous recombination deficiency. Niraparib has been evaluated in phase III clinical trials PRIMA and NOVA, in which its efficacy and safety as monotherapy were tested in the maintenance treatment of adult patients with advanced high-grade ovarian, fallopian tube or primary peritoneal carcinoma (FIGO stages III and IV) having objective response after completion of first-line platinum-based chemotherapy (PRIMA) and in the maintenance treatment of adult patients with recurrent and platinum sensitive high-grade serous ovarian, fallopian tube or primary peritoneal carcinoma with objective response after platinum-based chemotherapy (NOVA). These trials demonstrated high efficacy and safety of niraparib and led to the registration of niraparib in these indications.