Spinální svalová atrofie způsobená mutací v SMN1 genu je degenerativní onemocnění alfa motoneuronů předních rohů míšních. Klinicky se projevuje progresivní svalovou slabostí. Incidencí 1:10 000 se řadí mezi tzv. vzácné nemoci. Dříve kauzálně neléčitelné onemocnění je od roku 2016 nově léčitelné. Aktuálně jsou registrovány tři kauzální léky na principu genové léčby. Léky nusinersen (Spinraza), risdiplam (Evrysdi) a lék onasemnogen abeparvovek (Zolgensma). Zásadní v prognóze pacienta je čas zahájení léčby, je zde akutní potřeba časné diagnostiky. Léčba symptomatických pacientů nikdy nevede k úplnému uzdravení, u časného nasazení léčby mírně zlepší motorické dovednosti, především však stabilizuje stav pacienta. Pro symptomatické pacienty stále platí nutnost multioborové symptomatické péče, která by měla být dostupná v tzv. neuromuskulárních centrech.
Spinal muscular atrophy caused by the SMN1 gene is a degenerative disease of alfa motor neurons in the anterior horn of the spinal cord. Clinically, it is characterized by progressive muscular weakness. It is a rare disease with a 1/10,000 incidence. Since 2016 it has been a causally treatable disease. Nowadays there are already three causal drugs based on gene therapy: nusinersen (Spinraza), risdiplam (Evrysdi) and onasemnogene abeparvovec (Zolgensma). The most important factor determining effectiveness is the promptness in starting the therapy, due to this there is an acute need of early diagnosis. Therapy of symptomatic patiens is never able to cure them. In case of an early diagnosis and prompt therapy it can mildly improve motor abilities but it mostly stabilizes the patient. For symptomatic patients the multidisciplinary care provided in neuromuscular centres is therefore still essential.
- Klíčová slova
- nusinersen, risdiplam, onasemnogen abeparvovek, neuromuskulární centra,
- MeSH
- azosloučeniny farmakologie terapeutické užití MeSH
- biologické přípravky farmakologie terapeutické užití MeSH
- centra terciární péče MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- nervosvalové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- oligonukleotidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyrimidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- rekombinantní fúzní proteiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- spinální svalové atrofie v dětství * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Cíl: Popis průběhu a komplikací Duchennovy (DMD) a Beckerovy (BMD) svalové dystrofie v dětském věku. Soubor a metodika: Restrospektivní analýza klinických a laboratorních dat se zaměřením na svalové a mimosvalové komplikace 78 chlapců s dystrofinopatií (65 DMD a 13 BMD) sledovaných v našem nervosvalovém centru v letech 2004–2018. Výsledky: Zatímco chlapci s BMD měli zanedbatelný výskyt sekundárních komplikací, chlapci s DMD byli ohroženi závažnými komplikacemi již od druhé dekády života. Celkem 43 (66 %) chlapců s DMD bylo léčeno kortikoidy. Chlapci léčení kortikoidy v průměru ztratili schopnost chůze o 1,3 roku později než chlapci neléčení (p < 0,001). U 54 % chlapců s DMD starších 12 let byla diagnostikována středně těžká restriktivní plicní porucha, nejvýznamnějším rizikovým faktorem byla ztráta schopnosti chůze (p < 0,001). Sníženou ejekční frakci či fibrózu myokardu mělo 45 % chlapců starších 10 let. Chlapci s DMD měli ve 40 % malý vzrůst, jehož výskyt stoupal s věkem (p < 0,0001). Osteoporóza byla diagnostikována u 22 % chlapců s DMD, častěji u léčených kortikoidy než u neléčených (p = 0,024). Tranzientní proteinurie v biochemickém vyšetření moči byla u 48 % chlapců s DMD. Psychologické odchylky mělo 68 % chlapců s DMD. Závěr: Tato studie vychází z dosud nejrozsáhlejšího souboru dětských pacientů s dystrofinopatií v ČR a zdůrazňuje potřebu multioborového přístupu v péči o ně.
Aim: Description of natural course and variety of complications in Duchenne (DMD) and Becker (BMD) muscular dystrophies in childhood. Patients and methods: Retrospective analysis of clinical and laboratory data with focus on muscular and extramuscular complications in 78 boys with dystrophinopathy (65 with DMD and 13 with BMD) followed up in our neuromuscular centre between 2004 and 2018. Results: The incidence of secondary complications was negligible in boys with BMD. On the other hand, boys with DMD suffered from severe complications from their second decade of age. Overall 43 (66%) of the boys with DMD were treated with glucocorticoids. Glucocorticoid-treated boys lost ability to walk on average 1.3 years later than glucocorticoid-naive boys (P < 0.001). Moderate restrictive lung disease was diagnosed in 54% of boys with DMD older than 12 years of age, and loss of ability to walk was the most significant risk factor (P < 0.001). Decreased ejection fraction or myocardial fibrosis was found in 45% of boys older than 10 years of age. Boys with DMD had short stature in 40%, the incidence of which increased with age (P < 0.0001). Osteoporosis was diagnosed in 22% of boys with DMD, more often in the glucocorticoid-treated group than in glucocorticoid-naive group (P = 0.024). Transient proteinuria was described in 48% of boys with DMD. Psychological aberrations were described in 68% of boys with DMD. Conclusion: This study describes the most extensive cohort of pediatric patients with dystrophinopathy in the Czech Republic and highlights the need of multidisciplinary care.
- MeSH
- dítě MeSH
- Duchennova muskulární dystrofie * komplikace MeSH
- kardiomyopatie MeSH
- lidé MeSH
- osteoporóza MeSH
- proteinurie MeSH
- respirační insuficience MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- týmová péče o pacienty MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Spinální muskulární atrofie (SMA) je závažné genetické onemocnění. Nejčastější forma SMA je autozomálně recesivně děděná, způsobená homozygotní delecí části genu SMN1 na dlouhém raménku pátého chromozomu. S frekvencí přenašečů v kavkazské populaci přibližně 1 : 40 je to druhá nejčastější autozomálně recesivní dětská choroba. Kauzální gen SMN1 byl popsán v roce 1995. Vyšetřování počtu kopií tohoto genu je od té doby možné provádět různými technikami, zlatým standardem je dnes metoda multiplexní na ligaci závislé amplifikace sond. Pro predikci vývoje onemocnění je zásadní také počet kopií genu SMN2, tzv. pseudogenu. Fenotyp pacientů ovlivňují i další modifikátory. Genetické ambulance poskytují rodinám poradenství a genetickou konzultaci, v relevantních případech doporučují vyšetření přenašečství. S příchodem možností léčby při časném nasazení je rychlost a včasnost diagnostiky zásadní.
Spinal muscular atrophy (SMA) is a severe genetic disorder. The most frequent form of SMA is inherited in an autosomal recessive mode, caused by a homozygous deletion of a part of the SMN1 gene on the long arm of chromosome 5. Having frequency of carriers in Caucasian population about 1 : 40, it is the second most common autosomal recessive disease of childhood. The causal SMN1 gene was found in 1995. Since then, investigation of the number of copies of this gene has been performed by different techniques, the gold standard now being a multiplex ligation-dependent probe amplification. To predict the development of the disease, it is crucial to determine the number of SMN2 gene (so called pseudogene) copies, too. The patient’s phenotype is also impacted by other modification factors. Clinical genetics offers counselling to the families and, in relevant cases, recommends carrier testing. With the arrival of treatment possibilities in early stages of the disease, the prompt and early diagnostics has become essential.
- Klíčová slova
- gen SMN1, gen SMN2, počet kopií, homozygotní delece, multiplexní na ligaci závislá amplifi kace sond, přenašeči,
- MeSH
- genetické testování MeSH
- lidé MeSH
- spinální svalová atrofie * genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Spinální svalové atrofie (SMA) jsou skupinou dědičných degenerativních chorob postihujících alfa motoneurony předních rohů míšních. Klinicky se projevují progresivní zejména proximální svalovou slabostí. Jedná se o heterogenní skupinu, až 95 % však tvoří tzv. proximální autosomálně recesivní forma způsobená mutací SMN1 genu. Svou incidencí 1 : 6–10 000 se řadí mezi tzv. vzácné nemoci. Dle literární prevalence by v České republice měly být stovky SMA pacientů. Péče o pacienty se SMA je prozatím doménou dětských neurologů. Vzhledem ke zlepšující se symptomatické péči se však stále více pacientů, a to i pacientů s nejtěžšími klinickými formami, dožívá dospělosti. Kauzální terapie SMA doposud není možná, nadějí do budoucna jsou desítky klinických studií experimentální léčby, zejména metody ovlivňující expresi genů či genová terapie.
Spinal muscular atrophy is a group of hereditary disorders caused by degeneration of alpha motor neurons in anterior horncells. Clinically, they show as progressive, mostly as proximal muscle weakness. Although 95 % of cases are autosomal recessiveforms caused by mutations in SMN1 gene, it is a heterogeneous group of disorders. Due to incidence 1: 6 000–10 000, they arerare diseases. As for prevalence, the number of SMA patients in the Czech Republic ranges in hundreds. At present, the care forSMA patients is predominantly covered by paediatric neurologists. Thanks to better symptomatic care, the survival of most SMApatients prolongs to adulthood, including the most severe SMA forms. Causal therapy has not been possible to date; the hopesfor future are the ongoing clinical trials with experimental therapy, especially the methods modifying splicing or gene therapy.
- MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- prognóza MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protein přežití motorických neuronů 1 genetika MeSH
- protein přežití motorických neuronů 2 genetika MeSH
- spinální svalová atrofie * diagnóza genetika klasifikace patofyziologie terapie MeSH
- spinální svalové atrofie v dětství * diagnóza genetika patofyziologie terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Spinální svalové atrofie (SMA) jsou skupinou dědičných degenerativních chorob postihujících alfa motoneurony předních rohů míšních. Klinicky se projevují progresivní zejména proximální svalovou slabostí. Jedná se o heterogenní skupinu, až 95 % však tvoří tzv. proximální autosomálně recesivní forma způsobená mutací SMN1 genu. Svou incidencí 1:6–10 000 se řadí mezi tzv. vzácné nemoci. Dle literární prevalence by v České republice měly být stovky SMA pacientů. Péče o pacienty se SMA je prozatím doménou dětských neurologů. Vzhledem ke zlepšující se symptomatické péči se však stále více pacientů, a to i pacientů s nejtěžšími klinickými formami, dožívá dospělosti. Kauzální terapie SMA doposud není možná, nadějí do budoucna jsou desítky klinických studií experimentální léčby, zejména metody ovlivňující expresi genů či genová terapie.
Spinal muscular atrophy is a group of hereditary disorders caused by degeneration of alpha motor neurons in anterior horn cells. Clinically, they show as progressive, mostly as proximal muscle weakness. Although 95 % of cases are autosomal recessive forms caused by mutations in SMN1 gene, it is a heterogeneous group of disorders. Due to incidence 1: 6 000–10 000, they are rare diseases. As for prevalence, the number of SMA patients in the Czech Republic ranges in hundreds. At present, the care for SMA patients is predominantly covered by paediatric neurologists. Thanks to better symptomatic care, the survival of most SMA patients prolongs to adulthood, including the most severe SMA forms. Causal therapy has not been possible to date; the hopes for future are the ongoing clinical trials with experimental therapy, especially the methods modifying splicing or gene therapy.
- MeSH
- dědičné degenerativní poruchy nervového systému diagnóza etiologie terapie MeSH
- diagnostické techniky molekulární metody trendy využití MeSH
- dítě MeSH
- experimentální terapie metody využití MeSH
- financování organizované MeSH
- klinický obraz nemoci * MeSH
- lidé MeSH
- motorické neurony * fyziologie patologie MeSH
- mutace fyziologie genetika MeSH
- spinální svalová atrofie * diagnóza etiologie terapie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- svalová únava fyziologie účinky léků MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
Pontocerebellar hypoplasia type 1 (PCH1) is characterized by cerebellar and anterior horn motor neuron degeneration and loss, signs of spinal muscular atrophy plus. Patients manifest severe perinatal weakness, hypotonia, and respiratory insufficiency, causing death frequently before the age of 1 year. Recently, causative mutations in EXOSC3 were reported in a majority of PCH1 patients, but the detailed clinical phenotype caused by EXOSC3 mutations, genotype-phenotype correlations, and prevalent mutations in specific ethnic groups is not yet known. Three unrelated Czech Roma patients with PCH1 were investigated clinically, electrophysiologically, neuroradiologically, and neuropathologically (patients 1 and 2). The entire coding region of the EXOSC3 gene, including the adjacent intron sequences, was sequenced in all three patients. The same mutation c.92G→C, p.G31A in EXOSC3 was found in all three affected patients in homozygous state and in heterozygous state in the parents from two of the families. Haplotype analysis with four flanking microsatellite markers showed identical haplotype in 9 out of 11 haplotypes carrying the c.92G→C, p.G31A mutation. Furthermore, four heterozygotes for this mutation were found in anonymous DNA samples from 90 unrelated Roma individuals. All four of these samples shared the same haplotype. No heterozygous sample was found among 120 anonymous DNA samples from Czech non-Roma individuals with no familial relation. It may therefore be concluded that EXOSC3 c.92G→C, p.G31A mutation is a founder mutation with high prevalence among the Czech Roma causing a similar and particularly severe phenotype of PCH1. These observations from the Czech Roma may have consequences also for other Roma from other countries. PCH1 caused by EXOSC3 founder mutation c.92G→C, p.G31A extends the list of autosomal recessive disorders rare among the general population but more frequent among Roma at least in the Czech Republic.
- MeSH
- exozom genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- haplotypy MeSH
- homozygot MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- novorozenec MeSH
- olivopontocerebelární atrofie genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- proteiny vázající RNA genetika MeSH
- Romové genetika MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Developmental delay is often a predictor of mental retardation (MR) or autism, two relatively frequent developmental disorders severely affecting intellectual and social functioning. The causes of these conditions remain unknown in most patients. They have a strong genetic component, but the specific genetic defects can only be identified in a fraction of patients. Recent developments in genomics supported the establishment of the causal link between copy number variants in the genomes of some patients and their affection. One of the techniques suitable for this analysis is array comparative genome hybridization, which can be used both for detailed mapping of chromosome rearrangements identified by classical cytogenetics and for the identification of novel submicroscopic gains or losses of genetic material. We illustrate the power of this approach in two patients. Patient 1 had a cytogenetically visible deletion of chromosome X and the molecular analysis was used to specify the gene content of the deletion and the prognosis of the child. Patient 2 had a seemingly normal karyotype and the analysis revealed a small recurrent deletion of chromosome 1 likely to be responsible for his phenotype. However, the genetic dissection of MR and autism is complicated by high heterogeneity of the genetic aberrations among patients and by broad variability of phenotypic effects of individual genetic defects.
- MeSH
- chromozomální delece MeSH
- dítě MeSH
- genetické nemoci vázané na chromozom X genetika MeSH
- genom lidský MeSH
- lidé MeSH
- lidské chromozomy X genetika MeSH
- lidské chromozomy, pár 1 genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- srovnávací genomová hybridizace MeSH
- vývojové poruchy u dětí genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
