Deferoxamine (DFO) represents a widely used iron chelator for the treatment of iron overload. Here we describe the use of mitochondrially targeted deferoxamine (mitoDFO) as a novel approach to preferentially target cancer cells. The agent showed marked cytostatic, cytotoxic, and migrastatic properties in vitro, and it significantly suppressed tumor growth and metastasis in vivo. The underlying molecular mechanisms included (i) impairment of iron-sulfur [Fe-S] cluster/heme biogenesis, leading to destabilization and loss of activity of [Fe-S] cluster/heme containing enzymes, (ii) inhibition of mitochondrial respiration leading to mitochondrial reactive oxygen species production, resulting in dysfunctional mitochondria with markedly reduced supercomplexes, and (iii) fragmentation of the mitochondrial network and induction of mitophagy. Mitochondrial targeting of deferoxamine represents a way to deprive cancer cells of biologically active iron, which is incompatible with their proliferation and invasion, without disrupting systemic iron metabolism. Our findings highlight the importance of mitochondrial iron metabolism for cancer cells and demonstrate repurposing deferoxamine into an effective anticancer drug via mitochondrial targeting. SIGNIFICANCE: These findings show that targeting the iron chelator deferoxamine to mitochondria impairs mitochondrial respiration and biogenesis of [Fe-S] clusters/heme in cancer cells, which suppresses proliferation and migration and induces cell death. GRAPHICAL ABSTRACT: http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/81/9/2289/F1.large.jpg.

• MeSH
• buněčná smrt účinky léků   MeSH
• buňky PC-3 MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• hem metabolismus   MeSH
• karcinogeneze účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• MFC-7 buňky MeSH
• mitochondrie účinky léků   metabolismus   MeSH
• mitofagie účinky léků   MeSH
• myši inbrední BALB C MeSH
• myši MeSH
• nádory farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• pohyb buněk účinky léků   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• reaktivní formy kyslíku metabolismus   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• tumor burden účinky léků   MeSH
• xenogenní modely - testy antitumorózní aktivity MeSH
• železo metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

There is scarce evidence regarding the use of iron chelators in patients with hereditary hemochromatosis who are intolerant of phlebotomy or erythrocytapheresis. A 52-year-old man with genetically confirmed HFE hemochromatosis presented with liver disease and heart failure with severe left ventricular systolic dysfunction. Because of anemia after initial treatment, we added intravenous deferoxamine followed by oral deferiprone to less frequent erythrocytapheresis, which normalized systolic function within 1 year. Repeated cardiac magnetic resonance imaging revealed improvement of the T2* relaxation time. This report illustrates the beneficial effect of iron chelators in individuals with HFE hemochromatosis and poor tolerance of erythrocytapheresis.

• MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• dysfunkce levé srdeční komory diagnóza   etiologie   MeSH
• ferritin analýza   MeSH
• hemochromatóza * krev   diagnóza   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• kardiomyopatie * diagnóza   etiologie   patofyziologie   terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonance kinematografická metody   MeSH
• nemoci jater diagnóza   etiologie   MeSH
• přetížení železem krev   komplikace   MeSH
• protein hemochromatózy genetika   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   MeSH
• srdeční selhání * diagnóza   farmakoterapie   etiologie   MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• tepový objem MeSH
• transferin analýza   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• přetížení železem * diagnóza   etiologie   patologie   terapie   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk * škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Porfyria cutanea tarda je i přes svůj častý výskyt v rámci diferenciální diagnózy mnohdy opomíjena. Neléčená může vést k rozvoji závažných komplikací v podobě jaterního poškození až hepatocelulárního karcinomu. Cílem článku je proto připomenout problematiku této jednotky, zejména její diagnostický algoritmus a terapii s popisem typického případu.

Porphyria cutanea tarda is often neglected in the differential diagnosis despite of its frequent occurrence. Untreated porphyria cutanea tarda can lead to serious complications in form of a hepatic lesion up to the hepatocellular carcinoma. Purpose of this article is to remind of the issue of this pathological unit, especially its diagnostic algorithm and therapy with a description of the typical case.

• MeSH
• antimalarika terapeutické užití   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• dospělí MeSH
• flebotomie normy   MeSH
• hydroxychlorochin aplikace a dávkování   MeSH
• kožní manifestace MeSH
• lidé MeSH
• nemoci jater diagnóza   etiologie   metabolismus   MeSH
• porfyriny moč   MeSH
• porphyria cutanea tarda * farmakoterapie   klasifikace   krev   moč   MeSH
• přípravky chránící proti slunci terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Železo (Fe) je základní složkou hemoglobinu a myoglobinu, a má proto nezastupitelnou funkci v přenosu kyslíku. Je také kofaktorem důležitých enzymů: kataláz, ribonukleotidreduktáz, peroxidáz, cytochromoxidáz, akonitáz. Tyto enzymy katalyzují řadu chemických reakcí důležitých pro přežití organismu, jako je mitochondriální respirace či syntéza nukleových kyselin (DNA i RNA) a důležitých proteinů, a účastní se buněčné proliferace, diferenciace a apoptózy.1 Je tedy prvkem zcela nezbytným pro život. Jak nedostatek Fe, tak i jeho nadbytek je pro organismus škodlivý. Při nedostatku železa dochází k rozvoji sideropenické anemie, která je poměrně snadno léčitelná. Nadbytečná akumulace železa představuje ve svých důsledcích mnohem závažnější ohrožení než jeho nedostatek.

• MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• kyselina benzoová škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• přetížení železem diagnóza   farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• triazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Iron (Fe) chelators are used clinically for the treatment of Fe overload disease. Iron also plays a role in the pathology of many other conditions, and these potentially include the cardiotoxicity induced by catecholamines such as isoprenaline (ISO). The current study examined the potential of Fe chelators to prevent ISO cardiotoxicity. This was done as like other catecholamines, ISO contains the classical catechol moiety that binds Fe and may form redox-active and cytotoxic Fe complexes. Studies in vitro used the cardiomyocyte cell line, H9c2, which was treated with ISO in the presence or absence of the chelator, desferrioxamine (DFO), or the lipophilic ligand, 2-pyridylcarboxaldehyde 2-thiophenecarboxyl hydrazone (PCTH). Both of these chelators were not cardiotoxic and significantly reduced ISO cardiotoxicity in vitro. However, PCTH was far more effective than DFO, with the latter showing activity only at a high, clinically unachievable concentration. Further studies in vitro showed that interaction of ISO with Fe(II)/(III) did not increase cytotoxic radical generation, suggesting that this mechanism was not involved. Studies in vivo were initiated using rats pretreated intravenously with DFO or PCTH before subcutaneous administration of ISO (100 mg/kg). DFO at a clinically used dose (50 mg/kg) failed to reduce catecholamine cardiotoxicity, while PCTH at an equimolar dose totally prevented catecholamine-induced mortality and reduced cardiotoxicity. This study demonstrates that PCTH reduced ISO-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo, demonstrating that Fe plays a role, in part, in the pathology observed.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• chelátory železa farmakologie   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• financování organizované MeSH
• isoprenalin antagonisté a inhibitory   metabolismus   toxicita   MeSH
• kardiomyocyty metabolismus   účinky léků   MeSH
• katecholaminy antagonisté a inhibitory   metabolismus   toxicita   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• oxidace-redukce MeSH
• potkani Wistar MeSH
• thiofeny farmakologie   MeSH
• železo metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Nadbytek železa v organizmu může vznikat v důsledku jeho nadměrného přívodu, při poruše transportu železa či při poruše jeho utilizace. V našich podmínkách jde nejčastěji o dědičnou hemochromatózu či anémie s vysokým stupněm inefektivní erytropoézy s nutností podávání opakovaných transfuzí erytrocytů (např. myelodysplastický syndrom). Klíčovým momentem v patofyziologii toxicity nadbytku železa je jeho zvýšený výdej do cirkulace. Při překročení saturace transferinu železem stoupá v plazmě množství tzv. netransferinového železa, jehož součást, tzv. labilní plazmatické železo, je oxidačně aktivní a může iniciovat peroxidaci lipidů vedoucí k zániku buněk. V laboratorní diagnostice nadbytku železa se uplatňuje vyšetření feritinu v séru a saturace transferinu, mezi neinvazivní metody sloužící ke kvantifikaci obsahu železa v tkáních patří NMR jater a srdce. V léčbě dědičné hemochromatózy se uplatňuje kombinace erytrocytoferéz a chelatační léčby. Ta je metodou volby u anémií s přetížením železem. V současné době jsou k dispozici 3 chelatační přípravky: desferioxamine, deferiprone a deferasirox a cílem jejich podávání není jen odstranění již vzniklého přetížení železem, ale prevence jeho vzniku a toxického působení volného železa.

• Klíčová slova
• nadbytek železa v organizmu, dědičná hemochromatóza, saturace transferinu, labilní plazmatické železo, feritin v séru, chelatační léčba,
• MeSH
• chelátory železa terapeutické užití   MeSH
• cytaferéza metody   využití   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ferritin izolace a purifikace   krev   MeSH
• hemochromatóza diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• hemosideróza diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• klinické laboratorní techniky využití   MeSH
• lidé MeSH
• plošný screening metody   využití   MeSH
• poruchy metabolismu železa diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• přetížení železem diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• sideroblastická anemie diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• transferin izolace a purifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• L1-deferiprone,
• MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chelátová terapie metody   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• ferritin krev   MeSH
• kardiomyopatie diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie metody   MeSH
• talasemie farmakoterapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• železo metabolismus   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• Klíčová slova
• Deferiprone (L1), ICL670 (deferasirox), GT56-252, L1NAll,
• MeSH
• chelátory železa aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chelátová terapie ekonomika   metody   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• talasemie farmakoterapie   MeSH
• železo MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• beta-talasemie farmakoterapie   MeSH
• chelátová terapie * MeSH
• deferipron aplikace a dávkování   MeSH
• deferoxamin aplikace a dávkování   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• játra MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie přístrojové vybavení   MeSH
• mladiství MeSH
• nemoci jater prevence a kontrola   MeSH
• nemoci srdce prevence a kontrola   MeSH
• přetížení železem * MeSH
• srdce MeSH
• statistika jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• Publikační typ
• randomizované kontrolované studie MeSH