Hereditární angioedém (HAE) je charakterizován rekurentími atakami otoků a je spojen se sníženou hladinou a/nebo funkcí C1 inhibitoru (SERPING1), což vede k lokální nadprodukci bradykininu a následnému rozvoji angioedému. I v rodinách se stejnou mutací v SERPING1 se HAE projevuje s různou závažností. Genetická determinace této různorodosti je dosud neobjasněna. Projekt by měl vysvětlit, které genetické faktory přispívají k této variabilitě. S použitím cílené DNA-seq bude charakterizováno celkem 70 genů souvisejících s funkčností bradykininu u pacientů s různou závažností HAE. Další faktory, které mohou způsobovat rozdílnost fenotypu se týkají regulace genové exprese, což nemusí souviset přímo se změnami sekvencí těchto genů, ale spíše se změnami regulačních faktorů, které ovlivňují expresi jednotlivých genů. Proto budeme pomocí cíleného RNA-seq sledovat expresi vybraných genů (včetně SERPING1) v monocytech/makrofázích u vybrané skupiny pacientů. Unikátní kombinace genomických i transkriptomických dat by měla přispět k porozumění mechanismu angioedémů a cílenější medikaci.; Hereditary angioedema (HAE) is one of bradykinin-associated angioedema characterized by recurrent attacks of swelling. It is characterized by decreased level and/or function of C1 inhibitor (SERPING1), which results in local bradykinin overproduction and subsequent angioedema development. The severity of HAE in terms of frequency and extent of attacks varies from very mild to very serious even in families with the same SERPING1 mutation, but the genetic determination of this heterogeneity remains to be clarified. We would like to elucidate which genetic factors largely contribute to this variability. We will determine genetic background of patients with diverse severity of HAE in 70 genes associated with bradykinin function using targeted DNA-seq. Another explanation labours with disrupted regulation of gene expression. Thus expression of selected genes (incl. SERPING1) in patients' macrophages will be determined using RNA-seq in a defined set of patients. Unique combination of transcriptomic and genomic approaches may improve our knowledge in all bradykinin-mediated angioedema.

• Klíčová slova
• Next generation sequencing, genová exprese, gene expression, hereditary angioedema, hereditární angioedém, bradykinin, C1 inhibitor, SERPING1, asociační studie, sekvenování příští generace, bradykinin, c1 inhibitor, SERPING1, association study,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Značná část lidských chorob má genetickou příčinu a pro úspěšnou léčbu je často nezbytné přesně určit, která mutace chorobu způsobuje. Identifikace kauzálních mutací však není vždy jednoznačná, a to i tehdy, máme-li k dispozici relevantní sekvence DNA. Moderní celogenomové metody odhalí řadu sekvenčních variant, u kterých není příčinná souvislost s chorobou zřejmá. Mnohé varianty ovlivňují genovou expresi změnou sestřihu pre-mRNA, ale tento efekt nemusí být odhalen, pokud nebylo již dříve prokázáno, že daná oblast obsahuje regulační elementy sestřihu (SRE). Jejich identifikace je proto klíčovým faktorem pro vyhodnocení vlivu takových mutací na vznik choroby. Projekt si klade za cíl lokalizovat funkční SRE a pokusit se nalézt obecná pravidla jejich výskytu v cílových sekvencích. Proto bude provedena systematická experimentální analýza vybraných oblastí genů, které jsou zodpovědné za vznik závažných lidských chorob. Získaná mapa míst náchylných k mutacím vyvolávajícím změny sestřihu bude využita jako pomocný nástroj pro diagnostiku aberantního sestřihu u nově identifikovaných mutací.; Significant proportion of human diseases is genetically determined and successful treatment is dependent on precise diagnosis of causal mutations. However, their identification is not always so unambiguous, although relevant sequence data is available. Modern genomic methods are able to uncover a considerable number of sequence variants with unknown impact on disease. Sequence variants frequently influence the gene expression through alteration of pre-mRNA splicing, but this effect can be hidden, if the splicing regulatory function of mutated regions was not proven in advance. The identification of splicing regulatory elements (SREs) is therefore a crucial step in evaluation of each mutation as potentially pathogenic. The aim of the project is to localize functional SREs and to try to define some rules for their occurrence by performing a systematic experimental analysis of ten regions in genes involved in disease development. Acquired „hot spot“ map of splicing affecting regions should act as an additional tool for diagnostics of aberrant splicing in newly identified gene variants.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické nemoci vrozené genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• sestřih RNA genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Cílem projektu je zmapovat kompletní spektrum mutací a/nebo polymorfismů v genu pro FcRn v populaci zdravých jedinců a pacientů trpících XLA a CVID. Na základě výsledků genetické analýzy genu pro FcRn a známého klinického projevu pacientů s XLA a CVID bude stanoveno, zda a jak ovlivňuje sekvenční variabilita genu fenotyp těchto onemocnění, zejména pak reakci pacientů na léčbu IVIG.; The aim of our project is to completely map mutation and/or polymorphism spectrum in the FcRn gene in healthy subjects and in patients with primary disorders of antibody production. It will be determined whether and how a sequence variability in the FcRngene influences a phenotype of these patients, especially their response to IVIG therapy.

• MeSH
• agamaglobulinemie imunologie   MeSH
• běžná variabilní imunodeficience imunologie   MeSH
• homeostáza MeSH
• imunita získaná od matky MeSH
• imunoglobulin G krev   MeSH
• intravenózní imunoglobuliny terapeutické užití   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• receptory Fc MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• perinatologie a neonatologie
• alergologie a imunologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Cílem projektu je pomocí analýz polymorfismů v kandidátních genech a imunologických vyšetření identifikovat markery, které by určovaly dispozici jedinců s hereditárním angioedémem ke vzniku otoku nebo by ovlivňovaly jejich průběh. Určení individuálního rizika u pacientů s hereditárním angioedémem by mělo značný prognostický význam a umožnilo by efektivnější nastavení terapie.; The aim of this project is an identification of genetic markers influencing clinical manifestations in patients with hereditary angioedema. Analyses of polymorphisms in candidate genes and immunological examinations will be performed to reach this goal.Determination of an individual risk in patients would have a significant prognostic relevance and it would enable more effective therapy.

• MeSH
• angioedém diagnóza   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• fenotyp MeSH
• genetické markery MeSH
• polymorfismus genetický MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Podstatou projektu je charakterizace souboru pacientů s hereditárním angioedémem na molekulární úrovni. Stanovení spektra mutací v genu pro C1 inhibitor u pacientů v ČR. Určení vlivu polymorfismu v genu pro B2 receptor bradykininu na manifestaci choroby.; The aim of the project is to characterize at molecular level a set of patients with hereditary angioedema. To determine mutation spectrum in C1 inhibitor gene in patients from Czech Republic. To identify B2 bradykinin receptor gene polymorphism influenceon disease manifestation.

• MeSH
• angioedém genetika   MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• mutace MeSH
• polymorfismus genetický MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Stanovit frekvenci výskytu výskytu FDB (mutace R3500Q v genu pro apo B) v české populaci. Identifikovat postižené jedince z krevní skvrny v rámci screeningu novorozenců. U jedinců s diagnózou FDB i v jejich rodinách navrhnout komplex léčebný preventivních opatření s ohledem na fenotypové vyjádření onemocnění.; To determine the frequency of FDB (mutation R3500Q in apo B gene) in Czech population. To identify affected individuals from blood spots within newborns screening. To suggest a complex of therapeutio-preventive measures with respect to disease phenotypeexpression in subjects with diagnosed FDB as well as in their families.

• MeSH
• apolipoproteiny B genetika   diagnostické užití   MeSH
• arterioskleróza prevence a kontrola   MeSH
• hyperlipoproteinemie typ II patofyziologie   MeSH
• mutační analýza DNA využití   metody   MeSH
• plošný screening MeSH
• primární prevence MeSH
• registrace MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• vnitřní lékařství
• chemie, klinická chemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR