In clinical part of the study the hypothesis that hypercholesterolemic patients - carriers of -203C variant in cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) gene respond to 4-week therapy with bile acid sequestrant by more pronounced decrease in cholesterolemia than -203A variant carriers will be tested. The dynamics of changes in concentration of cholesterol, lipoproteins, glucose and factors affecting insulin sensitivity induced by changes in bile acid metabolism after sequestrant administration will be studied in healthy volunteers. It will be also analyzed how the changes in bile acid metabolism affect glucoregulation and thyroid function. In molecular biology part of the project the dual luciferase assay will be used to analyze in detail the role of particular polymorphisms in promoter region and first intron of CYP7A1 gene (polymorphisms being in tight linkage disequilibrium with -203A/C polymorphism) in regulation of cholesterol-7alpha-hydroxylase gene expression.

V klinické části projektu bude testována hypotéza, že hypercholesterolemičtí pacienti - nositelé varianty -203C v genu kódujícím cholesterol-7alfa-hydroxylasu (CYP7A1) odpovídají na 4týdenní léčbu sekvestranty žlučových kyselin podstatně větším poklesem cholesterolémie než nositelé varianty -203A. Dynamika změn koncentrace cholesterolu, lipoproteinů, glukózy a faktorů ovlivňujících inzulínosenzitivitu indukovaných změnami v metabolismu žlučových kyselin po podání sekvestrantu bude studována u zdravých dobrovolníků. Dále bude analyzováno, jak změny v metabolismu žlučových kyselin ovlivní glykoregulaci a funkci štítné žlázy. V molekulárně biologické části projektu bude metodou duálního luciferasového stanovení detailně analyzována úloha polymorfismů v promotorové oblasti a 1. intronu genu kódujícího CYP7A1 v regulaci exprese cholesterol-7alfa-hydroxylasy.

• MeSH
• Cholesterol 7-alpha-Hydroxylase MeSH
• Cholesterol MeSH
• Genetics MeSH
• Insulin Resistance MeSH
• Bile Acids and Salts MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• vnitřní lékařství
• biologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The role of epoxyeicotrienoic acids in the pathophysiology of ANG II-dependent form of hypertension will be studied.

Bude studován vliv zvýšených koncentrací epoxyeikosatrienových kyselin navozený farmakologickou blokádou jejich degradace, tj. inhibicí solubilní epoxid hydrolázy, na rozvoj ANG II-dependentní formy hypertenze.

• MeSH
• Epoxide Hydrolases pharmacology   MeSH
• Hypertension drug therapy   MeSH
• Clinical Medicine MeSH
• Hydroxyeicosatetraenoic Acids pharmacology   MeSH
• Angiotensin II Type 2 Receptor Blockers therapeutic use   MeSH
• Cytochrome P-450 Enzyme System metabolism   MeSH

• Conspectus
• Farmacie. Farmakologie
• NML Fields
• kardiologie
• angiologie
• farmacie a farmakologie
• farmakoterapie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Response to hypolipidemic treatment is genetically regulated. We will study decreases of plasma lipids depending on candidate genes for apo E, A1 and A5, cytochrome P4503A4, hepatic lipase, cholesterol 7alfa hydroxylase and ABC -G8 and -A1 transporters.

Odpověď na léčbu hypolipidemiky je regulována i geneticky. Budeme sledovat pokles lipidových parametrů v závislosti na genech pro apolipoproteiny E, A1 a A5, pro cytochrom P4503A4, jaterní lipázu, cholesterol 7alfa hydroxylázu a ABC transportéry G8 a A1.

• MeSH
• ATP-Binding Cassette Transporters MeSH
• Apolipoproteins A MeSH
• Apolipoproteins E MeSH
• Atherosclerosis drug therapy   MeSH
• Cholesterol 7-alpha-Hydroxylase MeSH
• Dyslipidemias drug therapy   MeSH
• Genotype MeSH
• Hypolipidemic Agents therapeutic use   MeSH
• Dose-Response Relationship, Immunologic MeSH
• Lipoprotein Lipase MeSH
• Polymorphism, Genetic MeSH
• Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors MeSH
• Cytochrome P-450 Enzyme System MeSH
• Treatment Outcome MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• vnitřní lékařství
• biologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Circadian variation in cholesterol 7alpha-hydroxylase (CYP7A1) activity will be studied in healthy volunteers homozygous either for -204A or -204C variant in CYP7A1 gene promoter. Circadian variation in CYP7A1 activity will be studied under basal conditions and after stimulation and inhibition of CYP7A1 gene expression using drugs (colestipol and chenodeoxycholic acid, respectively). The activity of both CYP7A1 gene promoter variants will be studied in vitro using dual lucipherase assay both under basalconditions and after stimulation.

Cirkadiánní variace v aktivitě cholesterol 7alfa-hydroxylázy (CYP7A1) bude studována u zdravých dobrovolníků homozygotních pro variantu -204A nebo -204C v promotoru genu pro CYP7A1. Cirkadiánní variace v aktivitě CYP7A1 bude studována za bazálních podmínek a po stimulaci nebo inhibici exprese genu pro CYP7A1 pomocí léků (colestipolu a kyseliny chenodeoxycholové). Aktivita obou variant promotoru genu pro CYP7A1 bude studována in vitro technikou duální luciferázové eseje jak za bazálních podmínek, tak postimulaci.

• MeSH
• Cholesterol 7-alpha-Hydroxylase MeSH
• Chronobiology Disorders MeSH
• Cholesterol, LDL MeSH
• Polymorphism, Genetic MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• biologie
• vnitřní lékařství
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The role of interaction of cytochrome P-450 metabolites and the renin-angiotensin system in the control of renal function and development of angiotensin II-dependent hypertension will be studied.

Bude studována úloha interakce metabolitů cytochromu P-450 a renin-angiotenzinového systému v regulaci renálních funkcí a rozvoji angiotenzin II-dependentní formy hypertenze.

• MeSH
• Angiotensin II MeSH
• Kidney physiology   MeSH
• Renal Circulation MeSH
• Renin-Angiotensin System MeSH
• Hypertension, Renovascular MeSH
• Cytochrome P-450 Enzyme System MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• nefrologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• biochemie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR