Background: The phase III MONALEESA-2 study demonstrated significantly prolonged progression-free survival (PFS) and a manageable toxicity profile for first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in patients with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer. Here, we report updated efficacy and safety data, together with exploratory biomarker analyses, from the MONALEESA-2 study. Patients and methods: A total of 668 postmenopausal women with HR+, HER2- recurrent/metastatic breast cancer were randomized (1 : 1; stratified by presence/absence of liver and/or lung metastases) to ribociclib (600 mg/day; 3-weeks-on/1-week-off; 28-day treatment cycles) plus letrozole (2.5 mg/day; continuous) or placebo plus letrozole. The primary end point was locally assessed PFS. The key secondary end point was overall survival (OS). Other secondary end points included overall response rate (ORR) and safety. Biomarker analysis was an exploratory end point. Results: At the time of the second interim analysis, the median duration of follow-up was 26.4 months. Median PFS was 25.3 months [95% confidence interval (CI) 23.0-30.3] for ribociclib plus letrozole and 16.0 months (95% CI 13.4-18.2) for placebo plus letrozole (hazard ratio 0.568; 95% CI 0.457-0.704; log-rank P = 9.63 × 10-8). Ribociclib treatment benefit was maintained irrespective of PIK3CA or TP53 mutation status, total Rb, Ki67, or p16 protein expression, and CDKN2A, CCND1, or ESR1 mRNA levels. Ribociclib benefit was more pronounced in patients with wild-type versus altered receptor tyrosine kinase genes. OS data remain immature, with 116 deaths observed; 50 in the ribociclib arm and 66 in the placebo arm (hazard ratio 0.746; 95% CI 0.517-1.078). The ORR was 42.5% versus 28.7% for all patients treated with ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole, respectively, and 54.5% versus 38.8%, respectively, for patients with measurable disease. Safety results, after a further 11.1 months of follow-up, were comparable with those reported at the first analysis, with no new or unexpected toxicities observed, and no evidence of cumulative toxicity. Conclusions: The improved efficacy outcomes and manageable tolerability observed with first-line ribociclib plus letrozole are maintained with longer follow-up, relative to letrozole monotherapy. Clinical trials number: NCT01958021.

• MeSH
• aminopyridiny aplikace a dávkování   MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• letrozol aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• lymfatické metastázy MeSH
• míra přežití MeSH
• nádorové biomarkery metabolismus   MeSH
• nádory jater farmakoterapie   metabolismus   sekundární   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   metabolismus   sekundární   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   metabolismus   patologie   MeSH
• následné studie MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• puriny aplikace a dávkování   MeSH
• receptor erbB-2 metabolismus   MeSH
• receptory pro estrogeny metabolismus   MeSH
• receptory progesteronu metabolismus   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

Cíl Konjugát protilátky trastuzumabu s cytostatikem DM1 (T-DM1) v sobě kombinuje biologický účinek trastuzumabu s cílenou dodávkou DM1, tj. vysoce účinného léčiva inhibujícího polymerizaci mikro tubulů, do nádorových buněk exprimujících nadměrně receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). Autoři se rozhodli pro realizaci předkládaného projektu na základě výsledků klinické studie fáze I, která prokázala účinnost konjugátu T-DM1 u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu (metastatic breast cancer, MBC) s pozitivitou HER2 předléčených trastuzumabem a jeho dobrou toleranci v maximální dávce 3,6 mg/kg aplikované každé tři týdny. Cílem prezentované klinické studie fáze II bylo dále zhodnotit bezpečnost a účinnost konjugátu T-DM1 u zmíněné populace pacientek. Pacienti a metody Toto sdělení popisuje jednoramennou klinickou studii fáze II (TDM4258g), která hodnotila účinnost a bezpečnost intravenózně podávaného konjugátu T-DM1 (3,6 mg/kg každé tři týdny) u pacientek s HER2-pozitivním MBC, u kterých došlo k progresi nádorového onemocnění po předchozí léčbě cílené proti HER2 a které již předtím podstoupily chemoterapii. Výsledky Celkem 112 pacientek bylo sledováno po dobu 12 a více Ú, přičemž dosažená míra objektivních odpovědí byla dle nezávislého hodnocení 25,9 % (95% interval spolehlivosti [confi dence interval, CI] 18,4–34,4 %). Střední délku trvání odpovědí nebylo možno určit pro nedostatečný počet událostí (dolní hranice 95% CI 6,2 měsíce). Střední délka přežití bez známek progrese onemocnění byla 4,6 měsíce (95% CI 3,9–8,6 měsíce). Dosažené míry odpovědí byly vyšší u skupiny nemocných, u kterých byla při retrospektivním centrálním testování (n = 74) potvrzena pozitivita HER2 v nádorové tkáni (3+ dle imunohistochemického vyšetření nebo pozitivní výsledek fl uorescenční hybridizace in situ). Při porovnání různých úrovní exprese HER2 (stanovených pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce s reverzní transkripcí) byly míry odpovědí rovněž vyšší u pacientek, jejichž nádory vykazovaly stejnou nebo vyšší úroveň exprese vůči střední hodnotě, než u žen, kde tato úroveň byla nižší. Konjugát T-DM1 byl dobře snášen, bez projevů kardiotoxicity vyžadující snížení dávky. Většina nežádoucích účinků (adverse event, AE) byla stupně 1 nebo 2; nejčastěji se vyskytujícími AE stupně 3 a vyššího byly hypokalémie (8,9 %), trombocytopenie (8,0 %) a únava (4,5 %). Závěr Konjugát T-DM1 prokázal v monoterapii u výrazně předléčených pacientek s HER2-pozitivním MBC výraznou účinnost a v dávce použité v této studii fáze II byl dobře snášen.

• MeSH
• antitumorózní látky farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• časové faktory MeSH
• dospělí MeSH
• imunotoxiny farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• maytansin analogy a deriváty   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• messenger RNA analýza   MeSH
• monoklonální protilátky farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nádory prsu enzymologie   farmakoterapie   genetika   imunologie   mortalita   patologie   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• receptor erbB-2 antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze II MeSH
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Spojené státy americké MeSH