AIM: Estimating polymorphic allele frequencies of the NADPH-CYP450 oxidoreductase (POR) gene in a Czech Slavic population. METHODS: The POR gene was analyzed in 322 individuals from a control cohort by sequencing and high resolution melting analysis. RESULTS: We identified seven unreported SNP genetic variations, including two SNPs in the 5' flanking region (g.4965C>T and g.4994G>T), one intronic variant (c.1899-20C>T), one synonymous SNP (p.20Ala=) and three nonsynonymous SNPs (p.Thr29Ser, p.Pro384Leu and p.Thr529Met). The p.Pro384Leu variant exhibited reduced enzymatic activities compared with wild-type. CONCLUSION: New POR variant identification indicates the number of uncommon variants might be specific for each subpopulation being investigated, particularly germane to the singular role that POR plays in providing reducing equivalents to all CYP450s in the endoplasmic reticulum. Original submitted 15 September 2014; Revision submitted 17 November 2014.
- MeSH
- DNA genetika MeSH
- dospělí MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetická variace MeSH
- haplotypy MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- kinetika MeSH
- kohortové studie MeSH
- konformace proteinů MeSH
- lidé MeSH
- missense mutace MeSH
- molekulární modely MeSH
- novorozenec MeSH
- sekvence nukleotidů MeSH
- substituce aminokyselin MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 chemie genetika metabolismus MeSH
- vazebná nerovnováha MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
BACKGROUND: The enzyme NADPH-P450 oxidoreductase (POR) is the main electron donor to all microsomal CYPs. The possible contribution of common POR variants to inter- and intra-individual variability in drug metabolism is of great pharmacogenetic interest. AIM: To search for POR polymorphic alleles and estimate their frequencies in a Jewish population. MATERIALS & METHODS: We analyzed the POR gene in 301 Ashkenazi and Moroccan Jews. RESULTS: A total of 30 POR SNPs were identified, nine in the noncoding regions and 21 in the protein-coding regions (ten synonymous, 11 missense). Six of these missense variants are previously undescribed (S102P, V164M, V191M, D344N, E398A and D648N). CONCLUSION: The data collected in this study on missense POR SNPs, interpreted in light of the crystallographic structure of human POR, indicate that some POR missense variants may be potential biomarkers for future POR pharmacogenetic screening.
- MeSH
- farmakogenetika MeSH
- frekvence genu MeSH
- genetické markery MeSH
- haplotypy MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- lidé MeSH
- missense mutace MeSH
- molekulární modely MeSH
- NADPH-cytochrom c-reduktasa chemie genetika MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- vazebná nerovnováha MeSH
- židé genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Geografické názvy
- Izrael MeSH
- Maroko MeSH
Antley-Bixlerův syndrom (ABS) je vzácné kongenitální onemocnění charakterizované četnými kraniofaciálními, skeletálními a v některých případech i urogenitálními abnormalitami vyplývajícími z porušené steroidogeneze. Donedávna jedinou známou genetickou příčinou u sporadických případů ABS byly dominantní mutace v genu pro receptor pro fibroblastový růstový faktor 2 (FGFR2). Současný výzkum však velmi překvapivě odhalil, že za projevy Antley-Bixlerova syndromu spojeného s poruchami steroidogeneze a urogenitálními anomáliemi stojí mutace v genu POR kódujícím enzym NADPH-cytochrom P450 oxidoreduktázu (CYPOR). CYPOR je flavoprotein, obsahuje dva flaviny, flavin adenin dinukleotid (FAD) a flavin mononukleotid (FMN) a také sekvenci pro vazbu NADPH. Enzym je monomer organizován do čtyř domén. Sekvence 25 aminokyselin v N-terminální části proteinu zodpovídá za mikrozomální lokalizaci proteinu. CYPOR je hlavním elektronovým dárcem pro mikrozomálně lokalizované cytochromy P450, které se účastní metabolismu xenobiotik a biosyntézy steroidních hormonů. Mutace v genu POR vedou k zdánlivé insuficienci některých P450 enzymů. Asociace CYPOR s ABS odhalila nové skutečnosti ohledně tohoto onemocnění. Dle současných výsledků se zdá, že pacienti se skeletálními anomáliemi charakteristickými pro ABS, kteří však nesou mutaci v genu POR a mají porušenou steroidogenezi, představují nové onemocnění, POR deficienci.
Antley-Bixler syndrome (ABS) is a rare congenital disorder characterized by numerous craniofacial, skeletal and, in some cases, urogenital abnormalities resulting from disordered steroidogenesis. Known genetic causes in sporadic cases of ABS include dominant mutations in the fibroblast growth factor 2 receptor gene (FGFR2). Recent research shows surprisingly that symptoms of Antley-Bixler syndrome, combined with disordered steroidogenesis and urogenital anomalies, are caused by mutations in the POR gene that encodes NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase (CYPOR). CYPOR is a four domaincontaining monomeric flavoprotein that contains two flavins, flavin adenine dinucleotide (FAD) and flavin mononucleotide (FMN), a binding site for NADPH, and the N-terminal sequence of 25 amino acids which determines the microsomal localization of the protein. CYPOR is the electron donor to microsomally localized cytochromes P450 that participate in xenobiotic metabolism and steroidogenesis. Mutations in the POR gene lead to apparent diminished activity of some P450 enzymes. Association of CYPOR with ABS discloses new facts about this disease and recent research shows that patients with ABS-like skeletal anomalies, but with mutations in the POR gene and disordered steroidogenesis, represent a new disorder called POR deficiency.
- MeSH
- financování organizované MeSH
- kraniofaciální abnormality diagnóza etiologie genetika MeSH
- muskuloskeletální abnormality diagnóza etiologie genetika MeSH
- NADPH-cytochrom c-reduktasa genetika MeSH
- Southernův blotting metody využití MeSH
- urogenitální abnormality diagnóza etiologie genetika MeSH
- vrozené poruchy metabolismu steroidů diagnóza etiologie genetika MeSH
