Long-term dysbiosis of the gut microbiome has a significant impact on colorectal cancer (CRC) progression and explains part of the observed heterogeneity of the disease. Even though the shifts in gut microbiome in the normal-adenoma-carcinoma sequence were described, the landscape of the microbiome within CRC and its associations with clinical variables remain under-explored. We performed 16S rRNA gene sequencing of paired tumour tissue, adjacent visually normal mucosa and stool swabs of 178 patients with stage 0-IV CRC to describe the tumour microbiome and its association with clinical variables. We identified new genera associated either with CRC tumour mucosa or CRC in general. The tumour mucosa was dominated by genera belonging to oral pathogens. Based on the tumour microbiome, we stratified CRC patients into three subtypes, significantly associated with prognostic factors such as tumour grade, sidedness and TNM staging, BRAF mutation and MSI status. We found that the CRC microbiome is strongly correlated with the grade, location and stage, but these associations are dependent on the microbial environment. Our study opens new research avenues in the microbiome CRC biomarker detection of disease progression while identifying its limitations, suggesting the need for combining several sampling sites (e.g., stool and tumour swabs).
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Human keratin 36 (K36) is a member of the hair keratin family and is a marker of hair cortex differentiation. The human KRT36 gene is located on the long arm of chromosome 17 and belongs to the cluster of structurally unrelated acidic hair keratins. Recently, it has been reported that KRT36 mRNA is specifically expressed in normal tongue epithelium and downregulated in squamous cell carcinomas of the mobile tongue. Furthermore, KRT36 levels have been reported to be downregulated in clinically normal mobile tongue tissue that is adjacent to tumours, suggesting it could be a marker of pre-neoplastic changes. However, the exact role and the potential role of K36 in tongue tumour formation remains unclear. The aim of the present study was to investigate expression of K36 in a series of squamous cell carcinomas of the mobile tongue, normal mobile tongue and a small panel of other human tissues (normal tissue from the appendix, cervix, hair, lip, mamilla, nail, oesophagus, skin, thymus and vagina) and selected cancer tissue (cervical cancer, melanoma and basal cell carcinoma). Affinity purified polyclonal antibodies against K36 were generated and used for immunohistochemical analysis. The results revealed that in the normal tongue, K36 was detected specifically in the filiform papillae of the dorsal surface of the tongue. Additionally, none of the tongue cancer tissue samples were K36-positive. Immunostaining also revealed that K36 was expressed in nail beds, Hassal's corpuscles in the thymus and the hair cortex. However, K36 was not expressed in the squamous epithelia of the skin, cervix and oesophagus, and the squamous cells of cervical carcinomas, basal cell carcinoma or melanoma. The present data indicated that K36 may be inactivated in tumours of the tongue. However, whether this is part of the tumoural process or if it is an effect of the tumour itself remains to be elucidated.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východiska: Buněčná transformace způsobená virovou infekcí je komplexní proces, kterého se účastní virové molekuly, hostitelská buňka a faktory okolního prostředí. Viry nejsou schopné samostatné reprodukce, a proto využívají signální, proteosyntetické a metabolické dráhy hostitelské buňky. Jedním z cílů virových molekul je nádorový supresor p53. Proteiny onkogenních virů jsou schopné funkčně inaktivovat p53, a tím deregulovat expresi mnoha genů zúčastněných při apoptóze, proliferaci a buněčné odpovědi na poškození DNA. Proteiny HbX viru hepatitidy B a NS2 a NS5A viru hepatitidy C interagují s p53, znemožňují jeho lokalizaci do jádra, a tím snižují jeho transkripční aktivitu. Dalším způsobem inaktivace p53 je zvýšení jeho degradace, čehož využívá virus Epstein-Barrové prostřednictvím proteinu BZLF1, virus Kaposiho sarkomu skrze protein LANA a lidské papilomaviry za účasti proteinu E6. Velký T antigen lidského polyomaviru Merkelových buněk přímo neinteraguje s p53, ale snižuje úroveň transkripce zprostředkované p53. Tax protein lidského T buněčného lymfotropního viru 1 posttranslačně modifikuje p53 a brání jeho interakci s transkripčními kofaktory. Protein p53 je jedním z nejprostudovanějších proteinů kvůli své nádorové supresorové funkci a úloze při udržování integrity genomu buňky. Díky tomu jsou také intenzivně studovány jeho evolučně příbuzné homology p63 a p73, které hrají roli při vývoji organizmu. Jejich úloha v onkogenezi ještě nebyla úplně objasněna. Cíl: Tento přehledový článek popisuje dosud známé interakce proteinů p53, p63 a p73 s proteiny onkogenních virů.
Background: Cellular transformation induced by oncogenic viruses is a complex process including viral molecules, host cells and environmental factors. Viruses alone are unable to reproduce and thus they need a host to use their signalling, proteosynthetic and metabolic pathways. One target host molecule is the p53 tumour suppressor. Viral proteins functionally inactivate p53 and deregulate the expression of proteins active during apoptosis, cell proliferation and DNA damage response. Hepatitis virus B HbX protein and hepatitis virus C proteins NS2 and NS5A interact with p53 and prevent its localisation to the nucleus and thus reduce its transcriptional activity. Another mechanism lies in elevated p53 degradation caused by the BZLF1 protein of the Epstein-Barr virus, the LANA protein of the Kaposi sarcoma virus and human papilloma virus E6. The Merkel cell polyomavirus large T antigen does not interact directly with p53, however it acts through downregulation of p53 mediated transcription. The tax protein of human T cell lymphotropic virus type 1 modifies p53 posttranslationally and thus blocks its interaction with other factors of transcription machinery. Due to its tumour suppressor function and role in the maintenance of the genome integrity, the p53 protein is one of the best studied proteins. Following this, evolutionary homologues with important developmental functions p63 and p73 are intensively studied as well. Their roles in oncogenesis have not been clarified yet. Purpose: This review describes some of their known interactions with oncogenic viral proteins.
- Klíčová slova
- p63, p73,
- MeSH
- karcinogeneze * MeSH
- lidé MeSH
- nádorový supresorový protein p53 MeSH
- onkogenní proteiny virové * MeSH
- onkogenní viry MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Východiska: Kolorektální karcinom je velice heterogenní onemocnění z klinického, histopatologického i molekulárního hlediska. Detailní charakterizace této heterogenity a její vliv na patologii tohoto onemocnění je nezbytným krokem k lepší stratifikaci pacientů a vývoji nových léčebných postupů. V posledních dvou desetiletích se pozornost vědců zaměřovala na studium molekulárních nádorových procesů pro prediktivní, diagnostické a prognostické účely. Avšak i přes veškeré úsilí jsou existující molekulární prediktivní a prognostické testy aplikovatelné pouze pro menší specifické skupiny pacientů a spíše pomáhají při rozhodování o nasazení specializované cílené biologické léčby, než by předpovídaly její úspěšnost. Samotné molekulární profilování není schopné zachytit řadu dalších faktorů významně ovlivňujících růst a agresivitu nádoru. Mezi tyto aspekty patří i mikroprostředí nádoru, jehož nejméně prostudovanou částí je střevní mikrobiom - specifické společenství všech komenzálních, symbiotických a patogenních mikroorganizmů. Střevní mikrobiom hraje klíčovou roli u řady onemocnění, jako je např. Crohnova choroba, diabetes II. typu a obezita a podle nejnovějších studií může dlouhodobá dysbióza střevní mikroflóry ovlivňovat i vznik a další vývoj kolorektálního karcinomu, jeho agresivitu nebo úspěšnost léčby. Závěr: Tato přehledová studie sumarizuje dosavadní poznatky studia střevního mikrobiomu u kolorektálního karcinomu, vč. různých mechanizmů, jakými střevní mikrobiom ovlivňuje poškození stěny střeva a tím se může podílet na vzniku a progresi kolorektálního karcinomu.
Background: The clinical, histopathological, and molecular characteristics of colorectal cancer vary considerably. Factors associated with the heterogeneity of this disease and with understanding the effects of heterogeneity on disease progression and response to therapy are critical for the better stratification of patients and the development of new therapeutic methods. Although studies have focused mainly on tumor molecular profiling, current molecular predictive and prognostic factors are relevant to specific groups of colorectal cancer patients and are mostly used to predict the applicability of targeted biological agents rather than to predict their benefits. Molecular profiling fails to capture aspects important for tumor growth and aggressiveness, including the tumor microenvironment. The gut microbiome, consisting of specific communities of all commensal, symbiotic, and pathogenic microorganisms, has been shown to have a significant impact on the development of many diseases, including Crohn’s disease, type II diabetes, and obesity. Recent studies have indicated that long-term dysbiosis of the intestinal microflora can influence the development and progression of colorectal cancer, as well as tumor aggressiveness and response to treatment. Conclusion: This review article summarizes current knowledge of the gut microbiome in colorectal cancer, including the various mechanisms by which the gut microbiome affects the intestinal wall, thereby contributing to the development and progression of colorectal cancer.
- Klíčová slova
- heterogenita,
- MeSH
- dysbióza MeSH
- kolorektální nádory * etiologie mikrobiologie MeSH
- lidé MeSH
- střevní mikroflóra MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
BACKGROUND: Increased activity of the chaperones Hsp70 and Hsp90 is a common feature of solid tumours. Translocase of the outer mitochondrial membrane 34 (Tomm34) is a cochaperone of both Hsp70 and Hsp90 that was found to be overexpressed in colorectal, hepatocellular, lung and breast carcinomas. The expression profile of Tomm34 in ovarian cancer has not been investigated. Therefore, the aim of the current study was to investigate the expression pattern of Tomm34 in ovarian carcinomas and analyse its correlation with clinico-pathological parameters. RESULTS: Epithelial ovarian cancers (140) were histologically classified based on their morphology and graded into two types comprising 5 histologic subgroups. Type I carcinomas comprise low grade serous (LGSC), clear cell (CCOC) and endometrioid (ENOC), type II comprises high grade serous carcinomas (HGSC) and solid, pseudoendometrioid, transitional carcinomas (SET). Tomm34 was more highly expressed in type II than type I carcinomas (p < 0.0001). Comparing tumours based on the mutation in the TP53 gene revealed similar results, where mutant tumours exhibited significantly higher levels of Tomm34 (p < 0.0001). The decreased levels of Tomm34 in type I carcinomas were particularly evident in clear cell and mucinous carcinomas. The expression of Tomm34 was also positively correlated with FIGO stage (r = 0.23; p = 0.007). Tomm34 levels also indicated poor prognosis for patients with mutant p53. CONCLUSIONS: Our data indicate that Tomm34 is commonly expressed at high levels in epithelial ovarian cancers, except for the clear cell and mucinous subtypes. The expression of Tomm34 corresponds with the dualistic model of ovarian cancer pathogenesis where high grade, type II tumours exhibit higher expression of Tomm34 in contrast to type I tumours. These data are also comparable to the previous findings that Tomm34 is a marker of progression and poor prognosis in human cancer.
- MeSH
- dospělí MeSH
- epiteliální ovariální karcinom metabolismus patologie MeSH
- imunohistochemie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery genetika metabolismus MeSH
- nádorový supresorový protein p53 genetika MeSH
- nádory vaječníků metabolismus patologie MeSH
- prognóza MeSH
- progrese nemoci MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- staging nádorů MeSH
- transportní proteiny mitochondriální membrány metabolismus MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
