The study investigated possible mechanisms by which second-generation taxanes, established as significantly more effective than paclitaxel in vitro, suppress a rat lymphoma model in vivo. The studied mechanisms included taxane pharmacokinetics, expression of genes dominating their metabolism (Cyp3a1/2) and transport (Abcb1) and genes controlling tumour angiogenesis (growth factors and receptors). SB-T-1214, SB-T-12854 and IDN5109 suppressed rat lymphoma more effectively than paclitaxel, SB-T-12851, SB-T-12852, SB-T-12853 or IDN5390 as well as P388D1 leukaemia cells in vitro. The greater anti-lymphoma effects of SB-T-1214 in rats corresponded to a higher bioavailability than with SB-T-12854, and lower systemic toxicity of SB-T-1214 for rats reflected its lower cytotoxicity for P388D1 cells in vitro. Suppression of Abcb1 and CYP3a1 expression by SB-T-1214 and IDN5109 could partly explain their anti-lymphoma effects, but not that of SB-T-12854. Growth factors genes Egf, Fgf, Pdgf, and Vegf associated with tumour angiogenesis had significantly lower expression following treatment with anti-lymphoma effective IDN5109 and their receptors were unaffected, whereas inefficient IDN5390 increased expression of the most important Vegf. The effective SB-T-12854 inhibited Egf, Egfr, Fgfr and Pdgfr expression, while the ineffective SB-T-12851, SB-T-12852 and SB-T-12853 inhibited only Egf or Egfr expression. Vegfr expression was inhibited significantly by SB-T-12851 and SB-T-12854, but effect of SB-T-12851 was compromised by induced Vegf expression. The very effective SB-T-1214 decreased the expression of Vegf, Egf and all receptors most prominently indicating the possible supporting role of these genes in anti-lymphoma effects. In conclusion, SB-T-1214, SB-T-12854 and IDN5109 are good candidates for further study.
- MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A genetika MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lymfom farmakoterapie metabolismus patologie MeSH
- membránové proteiny genetika MeSH
- P-glykoproteiny genetika MeSH
- patologická angiogeneze genetika MeSH
- plocha pod křivkou MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- protinádorové látky krev farmakologie terapeutické užití MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- taxoidy krev farmakologie terapeutické užití MeSH
- tumor burden účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Resistance of tumours to taxanes causes chemotherapy failure in numerous patients. Resistance is partly due to the low tumour uptake of taxanes and their rapid metabolism. Structural modifications of taxanes can reduce their P-glycoprotein-related efflux or decrease metabolism and consequently increase taxane efficiency. This study compared cytotoxicity and effects of the cell cycle, transport and metabolism of novel taxanes SB-T-1102, SB-T-1103, SB-T-1214 and SB-T-1216, fluorinated SB-T-12851, SB-T-12852, SB-T-12853, SB-T-12854 and IDN5109 with paclitaxel in paclitaxel-sensitive (MDA-MB-435) and paclitaxel-resistant (NCI/ADR-RES) human cancer cells. We have shown before that NCI/ADR-RES cells were 1,000-fold less sensitive to paclitaxel than MDA-MB-435 cells in correspondence to P-glycoprotein overexpression and up to 20-fold lower uptake of the drug in the resistant cells. The uptake of novel taxanes was 1.2 to 3.8 times lower than that of paclitaxel in the MDA-MB-435 cells, but 1.5 to 6.5 times higher in NCI/ADR-RES cells. NCI/ADR-RES cells were correspondingly only 2- to 6.6-fold less sensitive than the MDA-MB-435 cells to novel taxanes. Both cell lines showed minimal metabolism of the novel taxanes which was therefore not responsible for their different sensitivity, the observed differences in their individual efficiency and higher effects than paclitaxel. All novel taxanes caused G(2)/M block of the cell cycle similar to paclitaxel, but lower at concentrations by order of magnitude. Thus, structural modifications of taxanes resulting in their decreased P-glycoprotein-related transport probably caused their higher efficiency than paclitaxel in multidrug-resistant NCI/ADR-RES tumour cells.
- MeSH
- buněčné kultury MeSH
- buněčný cyklus účinky léků MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetná léková rezistence účinky léků MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- protinádorové látky * metabolismus farmakokinetika farmakologie MeSH
- taxoidy * metabolismus farmakokinetika farmakologie MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Metodika: Koncentrace paklitaxelu v plazmě byly měřeny u 8 pacientek s rakovinou prsu před infuzí, během 60minutové infuze a dále 10 až 1 380 min po infuzi pomocí HPLC s UV detekcí. Výsledky: Individuální farmakokinetické parametry paklitaxelu v plazmě pacientek se během tří infuzí podaných jednou týdně nezměnily, ale pacientky se vzájemně významně lišily. Tyto rozdíly přetrvávaly u všech sledovaných parametrů: t0,5α, t0,5β a t0,5γ a odpovídající rychlosti vylučování, AUC0-t, AUC0-∞, střední residenční čas, objem při ustáleném stavu Vss, Cmax a clearance byly signifikantně odlišné mezi pacientkami podle parametrické analýzy ANOVA. Při signifikantních rozdílech v Barttlettově testu variability byly rozdíly mezi pacientkami potvrzeny neparametrickým Kruskal-Wallisovým testem. Individuální hodnoty t0.5α všech pacientek signifikantně korelovaly s t0,5β (r = 0,587, p < 0,01). Ve srovnání s pacientkou s nejvyšší eliminací paklitaxelu byla AUC0-t u pacientky s nejpomalejší eliminací 3,2krát vyšší, CL0-t a CL0-∞ byly 3,6krát nižší a CL/kg byla 3krát nižší. V souladu s tím byla rychlost eliminace v α fázi 3krát vyšší a t0.5α byl kratší u pacientky s nejvyšší clearance. Podobné rozdíly byly nalezeny i v β fázi. Pacientka s nejnižší clearance měla navíc 2,4krát vyšší Cmax. Farmakokinetické rozdíly mezi pacientkami byly tedy signifikantní a nezměnily se během opakovaných infuzí paklitaxelu. Značné individuální rozdíly by mohly potenciálně ovlivnit léčebné účinky, jež závisí na koncentraci. Závěr: Farmakokinetika paklitaxelu u pacientek s rakovinou prsu se individuálně výrazně lišila a rozdíly trvaly při opakovaných infuzích, takže nelze vyloučit vliv na účinnost léčby.
Objective: Analysis of pharmacokinetic parameters of Taxol® (paclitaxel) in patients with breast cancer in repeated infusions and determination of possible individual differences Methods: Paclitaxel plasma concentrations were determined by HPLC with UV detection in 8 breast cancer patients before, during 60min of infusion and 10 to 1 380 min after infusion. Results: Pharmacokinetic parameters of the individual patients did not significantly change during 3 repeated weekly infusions. However, these parameters (half-lives t0,5α, t 0.5β and 0.5γ and corresponding rates, intercepts, area under concentration AUC0-t, AUC0-∞, mean residence time, volume at the steady state, maximal concentration and clearance) were significantly different among the patients as proved by parametric analysis ANOVA. Significant differences among the patients detected by the Barttlett’s test for variability were confirmed by the non-parametric Kruskal-Wallis test. The individual values of t0.5α of all patients significantly correlated with t0.5β (r = 0.587, p < 0.01), but there was no correlation between t0.5β and t0.5γ. The observed differences between patients with most rapid and slowest elimination of paclitaxel were 3.2-fold (AUC0-t), 3.6-fold (CL0-t and CL0-∞) and 3-fold (CL/kg). In accordance, the difference in rate of α phase in these patients was 3-fold and t0.5α was also shorter in the patient with the most rapid clearance. Similar differences were found in β phase. Moreover, the patient with the lowest clearance had 2.4-higher maximal concentration (Cmax). Conclusion: Pharmacokinetic parameters in the followed patients were significantly different and the differences remained unchanged during repeated infusions. These differences could potentially influence outcome of the therapy.
- MeSH
- farmakokinetika MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- interpretace statistických dat MeSH
- klinická farmakologie metody statistika a číselné údaje MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu farmakoterapie MeSH
- paclitaxel farmakokinetika MeSH
- vysokoúčinná kapalinová chromatografie statistika a číselné údaje využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- exprese genu účinky léků MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- geny MDR MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie účinky léků MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 farmakologie MeSH
- taxoidy farmakologie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- MeSH
- antioxidancia farmakologie MeSH
- fenoly farmakologie MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- fytogenní protinádorové látky metabolismus MeSH
- jaterní mikrozomy metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- paclitaxel metabolismus MeSH
- techniky in vitro MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
