Narcolepsy type 1 (NT1) is caused by a loss of hypocretin/orexin transmission. Risk factors include pandemic 2009 H1N1 influenza A infection and immunization with Pandemrix®. Here, we dissect disease mechanisms and interactions with environmental triggers in a multi-ethnic sample of 6,073 cases and 84,856 controls. We fine-mapped GWAS signals within HLA (DQ0602, DQB1*03:01 and DPB1*04:02) and discovered seven novel associations (CD207, NAB1, IKZF4-ERBB3, CTSC, DENND1B, SIRPG, PRF1). Significant signals at TRA and DQB1*06:02 loci were found in 245 vaccination-related cases, who also shared polygenic risk. T cell receptor associations in NT1 modulated TRAJ*24, TRAJ*28 and TRBV*4-2 chain-usage. Partitioned heritability and immune cell enrichment analyses found genetic signals to be driven by dendritic and helper T cells. Lastly comorbidity analysis using data from FinnGen, suggests shared effects between NT1 and other autoimmune diseases. NT1 genetic variants shape autoimmunity and response to environmental triggers, including influenza A infection and immunization with Pandemrix®.

• MeSH
• autoimunita genetika   MeSH
• autoimunitní nemoci * epidemiologie   genetika   MeSH
• chřipka lidská * epidemiologie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• narkolepsie * chemicky indukované   genetika   MeSH
• vakcíny proti chřipce * škodlivé účinky   MeSH
• virus chřipky A, podtyp H1N1 * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

BACKGROUND: The RAISE phase III clinical trial demonstrated that ramucirumab + (folinic acid plus 5-fluorouracil plus irinotecan) FOLFIRI significantly improved overall survival (OS) versus placebo + FOLFIRI for second-line metastatic colorectal carcinoma (mCRC) patients failing bevacizumab- and oxaliplatin-based chemotherapy (hazard ratio [HR] = 0.84, 95% CI = 0.73-0.98, P = 0.022). Post hoc analyses of RAISE patient data examined the association of carcinoembryonic antigen (CEA) subgroups with efficacy parameters. METHODS: CEA subgroups (≤10 versus >10 ng/ml) were based on 2X upper limit of normal (ULN) (5 ng/ml). The Kaplan-Meier method estimated the median OS and the progression-free survival (PFS). Log-rank test compared the survival distributions within the subgroups. Hazard ratio (HR) (95% confidence interval [CI]) and treatment-by-subgroup interaction p-values were calculated by Cox proportional hazards model. RESULTS: Ramucirumab treatment prolonged survival for the CEA ≤10 subgroup (HR = 0.68; 95% CI = 0.50-0.92; P = 0.013) and CEA >10 subgroup (HR = 0.90; 95% CI = 0.76-1.07; P = 0.233). However, the ramucirumab OS benefit over placebo was greater for the CEA ≤10 subgroup than for the CEA >10 subgroup (median OS: 3.6 versus 0.8 months greater, respectively). The interaction P-value between CEA level and treatment effect on OS was 0.088. This trend was observed across randomisation strata and to a lesser extent for PFS (P = 0.594). CONCLUSIONS: Although patients in both high- and low-CEA subgroups derive OS and PFS benefits from ramucirumab treatment, the low baseline CEA level may identify a subgroup of patients with mCRC who obtain greater benefit from ramucirumab.

• MeSH
• dospělí MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• karcinoembryonální antigen metabolismus   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory rekta farmakoterapie   mortalita   MeSH
• nádory tračníku krev   farmakoterapie   mortalita   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: Angiogenesis is an important therapeutic target in colorectal carcinoma. Ramucirumab is a human IgG-1 monoclonal antibody that targets the extracellular domain of VEGF receptor 2. We assessed the efficacy and safety of ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI (leucovorin, fluorouracil, and irinotecan) for metastatic colorectal cancer in patients with disease progression during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine. METHODS: Between Dec 14, 2010, and Aug 23, 2013, we enrolled patients into the multicentre, randomised, double-blind, phase 3 RAISE trial. Eligible patients had disease progression during or within 6 months of the last dose of first-line therapy. Patients were randomised (1:1) via a centralised, interactive voice-response system to receive 8 mg/kg intravenous ramucirumab plus FOLFIRI or matching placebo plus FOLFIRI every 2 weeks until disease progression, unacceptable toxic effects, or death. Randomisation was stratified by region, KRAS mutation status, and time to disease progression after starting first-line treatment. The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01183780.ld FINDINGS: We enrolled 1072 patients (536 in each group). Median overall survival was 13·3 months (95% CI 12·4-14·5) for patients in the ramucirumab group versus 11·7 months (10·8-12·7) for the placebo group (hazard ratio 0·844 95% CI 0·730-0·976; log-rank p=0·0219). Survival benefit was consistent across subgroups of patients who received ramucirumab plus FOLFIRI. Grade 3 or worse adverse events seen in more than 5% of patients were neutropenia (203 [38%] of 529 patients in the ramucirumab group vs 123 [23%] of 528 in the placebo group, with febrile neutropenia incidence of 18 [3%] vs 13 [2%]), hypertension (59 [11%] vs 15 [3%]), diarrhoea (57 [11%] vs 51 [10%]), and fatigue (61 [12%] vs 41 [8%]). INTERPRETATION: Ramucirumab plus FOLFIRI significantly improved overall survival compared with placebo plus FOLFIRI as second-line treatment for patients with metastatic colorectal carcinoma. No unexpected adverse events were identified and toxic effects were manageable. FUNDING: Eli Lilly.

• MeSH
• dospělí MeSH
• fluoruracil aplikace a dávkování   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• kamptothecin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   patologie   MeSH
• leukovorin aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• organoplatinové sloučeniny aplikace a dávkování   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• MeSH
• bevacizumab MeSH
• dospělí MeSH
• fluoruracil * aplikace a dávkování   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   MeSH
• kamptothecin * analogy a deriváty   aplikace a dávkování   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   patologie   MeSH
• leukovorin * aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• monoklonální protilátky * aplikace a dávkování   MeSH
• organoplatinové sloučeniny * aplikace a dávkování   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• Asijci MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kolorektální nádory * epidemiologie   farmakoterapie   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování   MeSH
• pyridiny * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH