BACKGROUND: Familial dysbetalipoproteinemia (FD) is an autosomal recessive (rarely dominant) inherited disorder that is almost exclusively associated with the apolipoprotein E gene (APOE) variability. Nonetheless, only a small proportion of APOE2/E2 subjects develop the phenotype for mixed dyslipidemia; the context of other trigger metabolic or genetic factors remains unknown. METHODS: One hundred and one patients with FD and eighty controls (all APOE2/E2 homozygotes; rs429358) were screened for 18 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) within the genes involved in triglyceride metabolism. RESULTS: Two SNPs were significantly associated with the FD phenotype (rs439401 within APOE; P < 0.0005 and rs964184 within ZPR1/APOA5/A4/C3/A1 gene cluster; P < 0.0001). Unweighted genetic risk scores - from these two SNPs (GRS2), and, also, additional 13 SNPs with P-value below 0.9 (GRS15) - were created as an additional tool to improve the risk estimation of FD development in subjects with the APOE2/E2 genotype. Both GRS2 and GRS15 were significantly (P < 0.0001) increased in patients and both GRSs discriminated almost identically between the groups (P = 0.86). Subjects with an unweighted GRS2 of three or more had an almost four-fold higher risk of FD development than other individuals (odds ratio (OR) 3.58, 95% confidence interva (CI): 1.78-7.18, P < 0.0005). CONCLUSIONS: We identified several SNPs that are individual additive factors influencing FD development. The use of unweighted GRS2 is a simple and clinically relevant tool that further improves the prediction of FD in APOE2/E2 homozygotes with corresponding biochemical characteristics.
- MeSH
- apolipoprotein E2 * genetika MeSH
- apolipoproteiny E genetika MeSH
- dospělí MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- genetické rizikové skóre MeSH
- genotyp * MeSH
- hyperlipoproteinemie typ III genetika MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- rizikové faktory MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Biologická terapie, jejímž mechanizmem účinku je použití monoklonálních protilátek proti nějakému proteinu, je používána v klinické praxi již řadu let. V současné době ale vstupují do klinické praxe nové léky ze skupiny biologické terapie, které účinkují na principu RNA-interference. RNA-interference je proces, kterým buňky všech živých organizmů regulují expresi svých genů a při kterém může být zastaven přenos informace o syntéze konkrétního proteinu mezi DNA a ribosomy. Pro terapeutické účely se tohoto efektu dosahuje podáním umělých syntetizovaných oligonukleotidů s přesně danou sekvencí nukleosidů. Jde buď o krátké úseky dvouvláknové RNA, nebo o jednovláknové oligonukleotidy. Pro klinické využití byla nutná pro zvýšení jejich stability a odstranění některých nežádoucích účinků jejich chemická modifikace, a dále pak vazba na další substance, které umožní jejich cílený transport do požadované tkáně. Celá řada těchto léků je již v pokročilých fázích klinických studií a některé z nich vstupují na farmaceutický trh.
Biological therapy, whose mechanism of action is the use of monoclonal antibodies against a protein, has been used in clinical practice for many years. However, new drugs from the group of biological therapies that act on the principle of RNA interference are now entering clinical practice. RNA interference is the process by which cells in all living organisms regulate the expression of their genes, and in which the transfer of information about the synthesis of a particular protein between DNA and ribosomes can be stopped. For therapeutic purposes, this effect is achieved by administering artificially synthesized oligonucleotides – short chains of RNA with a precise nucleoside sequence. These are either short stretches of double- stranded RNA or single-stranded oligonucleotides. For clinical use, their chemical modification was necessary to increase their stability and remove some of their side effects, and then binding to other substances to allow their targeted transport to the desired tissue. A number of these drugs are already in advanced stages of clinical trials, and some are entering the pharmaceutical market.
Snižování hladiny LDL-cholesterolu je klíčovým krokem pro redukci rizika aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Základními léky v terapii jsou statiny, ke kterým lze do kombinace přidávat ezetimib a u některých pacientů, splňujících indikační kritéria, také inhibitory PCSK9. V nejbližší budoucnosti se může portfolio hypolipidemik rozšířit o kyselinu bempedovou. Kyselina bempedová tlumí syntézu cholesterolu inhibicí enzymatické aktivity ATP-citrát lyázy, která katalyzuje úvodní krok syntézy cholesterolu. Klinické studie fáze III prokázaly bezpečnost tohoto léku a jeho účinnost na snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s intolerancí statinů, pacientů na maximálně tolerovaných dávkách statinu a také její velmi dobrou účinnost při kombinaci s ezetimibem. Vliv terapie kyselinou bempedovou na frekvenci aterosklerotických kardiovaskulárních příhod má prokázat klinická studie CLEAR Outcome.
Lowering LDL-cholesterol is a key step in reducing the risk of atherosclerotic cardiovascular diseases. Statins are the mainstay of therapy, to which ezetimibe may be added in combination, and PCSK9 inhibitors may also be used in some patients meeting the indication criteria. In the near future, the portfolio of hypolipidemics may be expanded to include bempedoic acid. Bempedoic acid suppresses cholesterol synthesis by inhibiting the enzymatic activity of ATP-citrate lyase, which catalyses the initial step of cholesterol synthesis. Phase III clinical trials have demonstrated the safety of this drug and its efficacy in lowering LDL-cholesterol in statin-intolerant patients, patients on maximally tolerated statin doses, as well as its very good efficacy when combined with ezetimibe. The effect of bempedoic acid therapy on the frequency of atherosclerotic cardiovascular events is to be demonstrated in the CLEAR Outcome clinical trial.
- Klíčová slova
- studie CLEAR Outcome, kyselina bempedová,
- MeSH
- ateroskleróza prevence a kontrola MeSH
- hypercholesterolemie farmakoterapie MeSH
- hypolipidemika * farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- LDL-cholesterol * účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Familiární dysbetalipoproteinemie (FD) představuje nejen velmi aterogenní dyslipidemii (DLP), která vede k předčasné manifestaci aterosklerózy (jak koronární, tak periferní), ale může být, zvláště u pacientů, kteří mají velmi vysoké hodnoty triglyceridů (TG), také možným rizikovým faktorem rozvoje akutní pankreatitidy. Dá se předpokládat, že v České republice žije až 10 000 pacientů s touto diagnózou, bohužel jejich záchyt je velmi nízký. Na FD musíme pomýšlet vždy u pacientů s těžší smíšenou DLP při hodnotách celkového cholesterolu (T-C) > 5 mmol/l a TG > 3 mmol/l, u kterých je poměr T-C/TG přibližně 2(1) : 1. Pacienty vhodné k dalšímu, zejména genetickému, vyšetření lze vybrat pomocí řady diagnostických algoritmů; dle našich výsledků se nejvhodnějším jeví poměr nonHDL-cholesterolu/apolipoproteinu B (nonHDL-C/apoB) > 5 mmol/g. Definitivní diagnóza může být stanovena pomocí genotypizace apolipoproteinu E, vzácněji ultracentrifugací lipoproteinů nebo polyakrylamidovou gradientní elektroforézou. Základem léčby jsou důsledná režimová opatření, farmakoterapií volby pak kombinace statinu s fibrátem. Cílem naší práce je charakteristika české kohorty pacientů s FD popisující jejich laboratorní nálezy, výskyt komorbidit a léčebná schémata a dále pak zhodnocení využitelnosti literárně popsaných diagnostických algoritmů u pacientů s FD.
Familial dysbetalipoproteinemia (FD) is not only a very atherogenic dyslipidemia (DLP) that leads to premature atherosclerosis (both coronary and peripheral), but may also be a potential risk factor for development of acute pancreatitis (in patient with very high triglyceride levels). In the Czech Republic, up to 10,000 patients with this diagnosis can be expected, unfortunately their detection is very low. FD must always be considered in patients with heavier mixed DLP (total cholesterol (T-C) > 5 mmol/L, TG > 3 mmol/L), in whom the T-C/TG ratio is approximately 2(1) : 1. Patients suitable for further, especially genetic, testing can be selected using a number of diagnostic algorithms; according to our results, the ratio of nonHDL-cholesterol/apolipoprotein B (nonHDL-C/apoB) > 5 mmol/g seems to be the most suitable. Definitive diagnosis can be made by apolipoprotein E genotyping, more rarely by lipoprotein ultracentrifugation or polyacrylamide gradient electrophoresis. Treatment is based on consistent regimen measures; the pharmacotherapy of choice is the combination of a statin plus fibrate. The aim of our work is to characterize the Czech cohort of patients with FD, describing their laboratory findings, the occurrence of comorbidities or treatment regimens, and then to evaluate the usability of literature-described diagnostic algorithms in patients with FD.
- MeSH
- deriváty kyseliny fibrové terapeutické užití MeSH
- hyperlipoproteinemie typ III * diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola terapie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- statiny terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Familiární dysbetalipoproteinemie (FD) je autosomálně recesivně dědičným (vzácně dominantně) onemocněním, které podmiňuje mutace či polymorfizmus genu pro apolipoprotein E. Typickým genotypem je APOE2/E2, fenotypem pak smíšená dyslipidemie (DLP) manifestující se v kontextu dalších vyvolávajících metabolických či genetických faktorů. Jedná se o velmi aterogenní DLP, jež v konečném důsledku vede k předčasné manifestaci aterosklerózy, a to jak koronární, tak periferní. V ČR se předpokládá až 10 000 pacientů s touto diagnózou, bohužel jejich záchyt je dramaticky nižší. Na FD musíme pomýšlet vždy u pacientů s těžší smíšenou DLP s poměrem celkového cholesterolu a triglyceridů (T-C/TG) přibližně 2(1) : 1. Pacienty vhodné k dalšímu (zejména genetickému) vyšetření lze spolehlivě vybrat pomocí poměru nonHDL-cholesterolu a apolipoproteinu B. Definitivní diagnóza je pak stanovena pomocí genotypizace apolipoproteinu E, vzácněji ultracentrifugací lipoproteinů či elektroforeticky. Základ léčby představují důsledná režimová opatření; farmakoterapii volby pak kombinace statinu s fibrátem.
Familial dysbetalipoproteinemia (FD) is an autosomal recessive inherited (rarely dominant) disease that is caused by mutations or polymorphisms in the apolipoprotein E gene. The typical genotype is APOE2/E2, the phenotype is mixed dyslipidemia (DLP) manifesting in the context of other metabolic or genetic trigger factors. It is a very atherogenic dyslipidemia, which inevitably leads to the premature manifestation of atherosclerosis, both coronary and peripheral. Up to 10,000 patients with this diagnosis are expected in the Czech Republic, but unfortunately their detection is dramatically lower. FD must always be considered in patients with severe mixed DLP with a TC (total cholesterol)/TG (triglyceride) ratio of approximately 2(1) : 1. Patients suitable for further (especially genetic) examination can be reliably selected using the ratio of non- HDL-cholesterol/apolipoprotein B. The definitive diagnosis is then determined by genotyping apolipoprotein E, rarely by ultracentrifugation of lipoproteins or electrophoretically. The basis of treatment are lifestyle measures; pharmacotherapy of choice is a combination of statin with fibrate.
Úvod: Familiární dysbetalipoproteinemie (FD alias hyperlipoproteinemie typu III) je dědičné AR-onemocnění asociované s polymorfizmem APOE. Typickým genotypem FD je APOE2/2 a fenotypem smíšená DLP vznikající v kontextu dalších prozatím neznámých metabolických nebo bgenetických faktorů. Cílem této práce bylo stanovení hypertriglyceridemického (HTG) skóre u pacientů s FD, jakožto možného determinantu vývoje FD. Metodika: Celkem bylo analyzováno 13 single-nucleotide polymorphisms (SNPs), které podmiňují rozvoj HTG v české populaci, a to u 101 pacientů s FD a 90 kontrol s genotypem APOE2/2 (z rozsáhlé biobanky studií post-MONICA a HAPIEE). Genetické analýzy SNPs byly provedeny pomocí RFLP nebo realtime-PCR. Data byla zpracována metodami popisné statistiky. Výsledky: Celkem 8 SNPs z 13 vyšetřených bylo asociováno s rozvojem DLP, resp. HTG u pacientů s FD ve srovnání s kontrolami (nejsilněji SNPs v genech pro APOE a APOA5; P < 0,005). Nevážené genové skóre (suma rizikových alel) bylo rozdílné mezi oběma skupinami (P < 0,01). Závěr: Kumulace rizikových genetických variant, hodnocená pomocí neváženého skóre, může rozlišit mezi jedinci s APOE2/2-genotypem ty s rizikem rozvoje FD.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
