The slow delayed rectifier potassium current (IKs) significantly contributes to cardiac repolarization under specific conditions, particularly at stimulation by the protein kinase A (PKA) during increased sympathetic tone. Impaired PKA-mediated stimulation of IKs channels may considerably aggravate dysfunction of the channels induced by mutations in the KCNQ1 gene that encodes the structure of the α-subunit of IKs channels. These mutations are associated with several subtypes of inherited arrhythmias, mainly long QT syndrome type 1, less commonly short QT syndrome type 2, and atrial fibrillation. The impaired PKA reactivity of IKs channels may significantly increase the risk of arrhythmia in these patients. Unfortunately, only approximately 2.7% of the KCNQ1 variants identified as putatively clinically significant have been studied with respect to this problem. This review summarizes the current knowledge in the field to stress the importance of the PKA-mediated regulation of IKs channels, and to appeal for further analysis of this regulation in KCNQ1 mutations associated with inherited arrhythmogenic syndromes. On the basis of the facts summarized in our review, we suggest several new regions of the α-subunit of the IKs channels as potential contributors to PKA stimulation, namely the S4 and S5 segments, and the S2-S3 and S4-S5 linkers. Deeper knowledge of mechanisms of the impaired PKA response in mutated IKs channels may help to better understand this regulation, and may improve risk stratification and management of patients suffering from related pathologies.
- MeSH
- beta-adrenergní receptory fyziologie MeSH
- draslíkový kanál KCNQ1 genetika MeSH
- fosforylace MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- pozdní usměrňovače draslíkových kanálů fyziologie MeSH
- převodní systém srdeční fyziologie MeSH
- proteinkinasy závislé na cyklickém AMP fyziologie MeSH
- syndrom dlouhého QT genetika patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- adrenergní receptory fyziologie klasifikace MeSH
- agonisté adrenergních alfa-receptorů MeSH
- agonisté adrenergních beta-receptorů MeSH
- alfa blokátory klasifikace MeSH
- alfa-adrenergní receptory fyziologie klasifikace MeSH
- beta blokátory klasifikace MeSH
- beta-adrenergní receptory fyziologie klasifikace MeSH
- centrální nervový systém fyziologie MeSH
- chování MeSH
- financování organizované MeSH
- kognitivní poruchy MeSH
- lidé MeSH
- lokomoce MeSH
- noradrenalin fyziologie MeSH
- paměť MeSH
- pohybová aktivita MeSH
- pozornost MeSH
- učení MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
The regulation of heart function is one of the essentials for the survival of organism. Therefore, the effective mechanisms of regulation can minimize the energy requirements and improve the ability to react to different needs on time and appropriately. Two receptor types, beta-adrenoceptors and muscarinic receptors, with almost antagonistic function, are "basic regulators" of the heart parameters. It is relevant to mention that beside the main adrenoceptors and muscarinic receptors subtypes (beta(1)- and M(2)-subtype), other minor subtypes that regulate heart function, i.e. beta-, beta-adrenoceptors, alpha(1)-adrenoceptors and minor subtypes of muscarinic receptors (M(1), M(3) and M(5)) are present in the heart. In this regard is intriguing that just two catecholamines (adrenaline, noradrenaline) have many "targets"--receptors that differ so much in the functional consequences of their activation: while beta(1)- and beta(2)-adrenoceptors cause cardiostimulation, beta(3)-adrenoceptors are responsible for cardioinhibition and alpha(1)-adrenoceptors contribute to enhanced inotropy. Similarly, some data show that other muscarinic receptors than M(2) muscarinic subtype, are expressed in the heart and these minor subtype(s) can contribute to the heart regulation in similar way as beta(3)-adrenoceptors to the catecholamine action. Taken together, regulation of heart function through different receptor subtypes and using homologous and heterologous regulation can represent an effective tool for coping with permanently changing environmental conditions.
- MeSH
- beta-adrenergní receptory fyziologie MeSH
- biologické modely MeSH
- financování organizované MeSH
- lidé MeSH
- receptory muskarinové fyziologie MeSH
- receptory spřažené s G-proteiny fyziologie MeSH
- signální transdukce fyziologie MeSH
- srdce fyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- adrenergní receptory chemie klasifikace MeSH
- alfa-1-adrenergní receptory fyziologie MeSH
- alfa-2-adrenergní receptory fyziologie MeSH
- beta-adrenergní receptory fyziologie MeSH
- centrální nervový systém MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
Městnavá srdeční slabost představuje poruchu, na jejímž počátku je poškození srdečního svalu, které vede ke ztrátě kardiomyocytů. Toto poškození ve svých důsledcích omezuje schopnost myokardu vykonávat mechanickou práci. Poškození srdečního svalu může proběhnout akutně, jak tomu je při infarktumyokardu, nebo postupně, jak tomu bývá pří chlopenních vadách, anebo se může jednat o vrozenou poruchu, například některou formu kardiomyopatie. V mnoha případech zůstávají nemocní po prvotním poškození myokardu asymptomatičtí nebo jen minimálně symptomatičtí.Krozvoji klinických příznaků městnavé srdeční slabosti dochází většinou až po období bezpříznakové levokomorové dysfunkce. V trvání této asymptomatické fáze jsou mezi nemocnými velké rozdíly. Pokles výkonnosti srdečního svalu vede k aktivaci kompenzačních mechanismů, jako je sympatoadrenergní nervový systém, systém renin-angiotenzin-aldosteron a systém prozánětlivých cytokinů. Tyto kompenzační mechanismy jsou schopny krátkodobě obnovit funkce kardiovaskulárního aparátu. Jejich setrvalá aktivace však vede k druhotnému poškození srdečního svalu, jehož důsledkemje přestavba (remodelace) levé komory a kardiální dekompenzace. Nemocní přecházejí z bezpříznakového stadia do fáze manifestního srdečního selhávání. V této fázi už většinou nedochází k dalšímu výraznějšímu poklesu ejekční frakce. Podle nových poznatků se rozvoj manifestního srdečního selhávání odehrává nezávisle na aktuálním hemodynamickém profilu nemocných. Přechod bezpříznakového období, tedy levokomorové dysfunkce, do klinicky zřejmého srdečního selhávání nelze vysvětlit pokračující ztrátou mechanické výkonnosti myokardu. Vyvolávající příčinou kardiální dekompenzace je zřejmě vystupňovaná tvorba neurohumorálních a prozánětlivýchmediátorů, které se vyznačují toxickým působením na kardiovaskulární aparát.
Congestive heart failure is a disorder that is set off by a noxious event which has damaged the heart muscle. The resulting loss of cardiac cells, i.e. the myocytes, diminishes the ability of the myocardium to perform work. The harmful event may have an abrupt onset, e.g. myocardial infarction, or a gradual onset, e.g. valvular disease, or it may be of hereditary nature, e.g. cardiomyopathies. Most patients who survive the initial noxious event remain, for some time at least, asympatomatic or minimally symptomatic. They develop signs and symptoms of heart failure only after left ventricular dysfunction has been present for some period of time. This period is interindividually highly variable. Following the initial decline in pumping capacity of the heart, compensatory mechanisms are activated, like the adrenergic nervous system, the renin-angiotensin-aldosterone system, or the inflammatory cytokine system. In the short term, these compensatory systems are able to restore cardiovascular function to a near-normal range. However, in the long run, their sustained activation leads to secondary damage of the heart muscle, resulting in left ventricular remodelling and cardiac decompensation. Consequently, patients exhibit transition from asymptomatic left ventricular dysfunction to full-blown heart failure. Although there may be some modest declines in the overall pumping capacity of the heart preceding cardiac decompensation, novel evidence suggests that progression to heart failure occurs independently of the hemodynamic status of the patients. The transition from asymptomatic ventricular dysfunction to symptomatic heart failure is not any longer viewed as a result of further decline in mechanical function of the heart. Instead, it seems plausible to accept the explanation that overexpression of compensatory mediators contributes to disease progression, by virtue of their direct toxic effects on the heart and circulation.
- MeSH
- beta-adrenergní receptory fyziologie MeSH
- cytokiny fyziologie krev MeSH
- dysfunkce levé srdeční komory MeSH
- interleukin-6 fyziologie MeSH
- lidé MeSH
- neuroendokrinologie MeSH
- srdeční selhání etiologie genetika patofyziologie MeSH
- tkáňové inhibitory metaloproteinas fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- adrenalin terapeutické užití MeSH
- agonisté beta-2-adrenergních receptorů aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- agonisté dopaminu aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- beta-adrenergní receptory fyziologie klasifikace MeSH
- chirurgie operační mortalita MeSH
- kyslík * MeSH
- lidé MeSH
- multiorgánové selhání etiologie MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- receptory dopaminové fyziologie klasifikace MeSH
- rizikové faktory MeSH
- spotřeba kyslíku MeSH
- vazodilatace účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Modulace základních charakteristik srdeční činnosti (frekvence, síla stahu, rychlost vedení a práh podráždění) je dána stálým, avšak neustále se měnícím vlivem dvou prakticky antagonis- tických nervových systémů (sympatického a parasympatického). Mediátory sympatiku působí prostřednictvím adrenergních receptorů, mediátor parasympatiku aktivuje receptory muska- rinové. Tyto typy receptorů patří mezi receptory spřažené s G proteiny. Zprvu se zdálo, že se v srdci vyskytují pouze b1-adrenergní receptory a M2-muskarinové receptory. Tato představa byla výhodná v tom, že oba dva receptorové systémy mají antagonis- tické účinky a nejvýrazněji se tento antagonismus projevuje na aktivitě adenylátcyklázy. Zatímco b1-adrenergní receptory ji stimulují, M2-muskarinové receptory ji inhibují. Nyní je nesporné, že adrenergní receptory jsou reprezentovány podtypy a1, b1 a b2. Exprese podtypu b3, známého svou funkcí v tukové tkáni, není dosud přesvědčivě prokázána, avšak jako velice pravděpodobná se zdá existence dalšího, čtvrtého typu b-adrenergních receptorů, prav- děpodobného b4. Podobně je jisté, že M2-muskarinové receptory nejsou jediným podtypem muskarinových acetylcholinových receptorů v srdeční tkáni. Nálezy nových podtypů nejsou jenom pouhou morfologickou charakteristikou, ale jednotlivé podtypy hrají různou roli právě v modulaci charakteristik srdeční činnosti, přičemž je možná jejich rozdílná aktivace v závislosti na množství mediátoru přítomného v jejich okolí. Kromě toho nejsou receptory statickou strukturou, ale jsou schopny měnit svůj počet (a tím i velikost odpovědi), což se týká všech receptorových podtypů vyskytujících se v srdci.
Modulation of the basic characteristics of cardiac activity (frequency, power of contraction, rate of conductivity and threshold of stimulation) depend on the steady but ever changing influence of two practically antagonistic nervous systems (sympathetic and parasympathetic). The mediators of the sympathetic nerve act via adrenoreceptors, the mediator of the parasympat- hetic nerve activates muscarine receptors. These type of receptors belong into the group G-protein coupled receptors. At first it seemed that in the heart are only beta1-adrenergic receptors and M2-muscarinic receptors. This idea had the advantage that both receptor systems have antagonistic effects and this antagonism is manifested most markedly on the activity of adenylate cyclase. While beta1-adrenoreceptors stimulate it, M2-muscarine receptors inhibit it. At present it is beyond doubt that adrenoreceptors are represented by sub-types alpha1, beta1, beta2. The expression of subtype beta3 known for its function in adipose tissue has not been proved unequivocally but the existence of a further, fourth type of beta-adrenoreceptors, putative beta4 seems very probable. Similarly it is certain that M 2 muscarine receptors are not the only subtype of muscarine acetylcholine receptors in cardiac tissue. The findings of new subtypes are not merely a morphological characteristics but different subtypes play a different role in the modulation of characteristics of cardiac activity, whereby a different activation, depending on the amount of mediator in their environment, is possible. Moreover receptor are not static structures but are able to change their number (and thus also the magnitude of response) and this applies to all receptor subtypes found in the heart.
