Cíl: Sapropterin dihydrochlorid představuje novou možnost léčby pro část pacientů s fenylketonurií/hyperfenylalaninémií (PKU/HPA). Účinnost této syntetické formy kofaktoru tetrahydrobiopterinu (BH4) závisí na genotypu a zbytkové aktivitě enzymu fenylalaninhydroxylázy. Cílem práce bylo otestovat vybrané pacienty na responzivitu a některým z nich umožnit i léčbu. Metody: Do studie bylo zařazeno 32 dětí, které byly vyšetřeny jednodenním až dvoudenním zátěžovým BH4 testem (v dávce 20 mg/kg/den sapropterinu). Měření sérových koncentrací fenylalaninu (Phe) probíhalo v pravidelných časech. Současně probíhal záznam jídelníčku s dodržením konstantního příjmu Phe. Pozitivita testu byla definována poklesem sérové koncentrace Phe minimálně o 30 % původní hodnoty. Výsledky: U 15 dětí byl BH4 test pozitivní. Léčba sapropterinem byla postupně zavedena u 11 dětí, nyní zůstává na léčbě 6 z nich. Čtyři pacienti mají schválenou výjimečnou úhradu po dohodě s jejich zdravotními pojišťovnami, dva čekají na rozhodnutí. Závažné vedlejší účinky léčby nebyly zaznamenány, všechny děti dobře prospívají, hladiny fenylalaninu jsou stabilní a většinou v terapeutickém optimu. Dva pacienti jsou zcela bez diety, ostatní s mírnou dietní restrikcí. Všichni pacienti splňují kritéria pro tuto léčbu podle doporučených evropských postupů. Závěry: Léčba sapropterinem je nákladná, avšak dovoluje pacientům návrat k běžnému životu bez omezení a rizik přinášených dietní restrikcí či nedostatečným dodržováním diety.
Objective: Sapropterin dihydrochlorid represents a new option of therapy for the part of patients with phenylketonuria/hyperphenylalaninemia (PKU/HPA). The efficiency of this synthetic form of cofactor tetrahydrobiopterin (BH4) depends on genotype and residual activity of the enzyme phenylalaninhydroxylase (PAH). The aim of the study was testing the selected patients for responsivity and allowing some of them to continue this new form of treatement. Methods: The study included 32 children, who were examinated by one-day or two-day BH4 test (dose 20 mg/kg/day of sapropterin). The measurement of phenylalanine (Phe) serum concentration was done at regular intervals. The test positivity was defined by the decrease in Phe serum concentration by the minimum of 30% of its original level. Results: In 15 children BH4 test was positive. The treatment using sapropterin had been gradually implemented for 11 children, at this time 6 of them continue the treatment. No side effects have been noted, concentrations of Phe are stable and mostly in therapeutic optimum. Two patients are entirely without diet, other patients under mild dietary restriction. Conclusion: The treatment using sapropterin is expensive, but it allows patients to return to ordinary life without limitation and risks associated with diet restriction and noncompliance.
BACKGROUND: Sapropterin dihydrochloride, a synthetic formulation of BH4, the cofactor for phenylalanine hydroxylase (PAH, EC 1.14.16.1), was initially approved in Europe only for patients ≥4 years with BH4-responsive phenylketonuria. The aim of the SPARK (Safety Paediatric efficAcy phaRmacokinetic with Kuvan®) trial was to assess the efficacy (improvement in daily phenylalanine tolerance, neuromotor development and growth parameters), safety and pharmacokinetics of sapropterin dihydrochloride in children <4 years. RESULTS: In total, 109 male or female children <4 years with confirmed BH4-responsive phenylketonuria or mild hyperphenylalaninemia and good adherence to dietary treatment were screened. 56 patients were randomly assigned (1:1) to 10 mg/kg/day oral sapropterin plus a phenylalanine-restricted diet or to only a phenylalanine-restricted diet for 26 weeks (27 to the sapropterin and diet group and 29 to the diet-only group; intention-to-treat population). Of these, 52 patients with ≥1 pharmacokinetic sample were included in the pharmacokinetic analysis, and 54 patients were included in the safety analysis. At week 26 in the sapropterin plus diet group, mean phenylalanine tolerance was 30.5 (95% confidence interval 18.7-42.3) mg/kg/day higher than in the diet-only group (p < 0.001). The safety profile of sapropterin, measured monthly, was acceptable and consistent with that seen in studies of older children. Using non-linear mixed effect modelling, a one-compartment model with flip-flop pharmacokinetic behaviour, in which the effect of weight was substantial, best described the pharmacokinetic profile. Patients in both groups had normal neuromotor development and stable growth parameters. CONCLUSIONS: The addition of sapropterin to a phenylalanine-restricted diet was well tolerated and led to a significant improvement in phenylalanine tolerance in children <4 years with BH4-responsive phenylketonuria or mild hyperphenylalaninemia. The pharmacokinetic model favours once per day dosing with adjustment for weight. Based on the SPARK trial results, sapropterin has received EU approval to treat patients <4 years with BH4-responsive phenylketonuria. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, NCT01376908 . Registered June 17, 2011.
- MeSH
- algoritmy MeSH
- biopteriny aplikace a dávkování analogy a deriváty metabolismus terapeutické užití MeSH
- dieta metody MeSH
- fenylalanin aplikace a dávkování krev MeSH
- fenylalaninhydroxylasa metabolismus MeSH
- fenylketonurie krev dietoterapie farmakoterapie MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky, fáze III MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
Fenylketonúria (PKU) je vzácna dedičná porucha metabolizmu aminokyselín s autozomálne recesívnym typom dedičnosti. PKU spôsobujú vo väčšine prípadov mutácie v géne pre fenylalanín hydroxylázu(PAH), ktorá v pečeni katalyzuje esen-ciálnu hydroxyláciu fenylalanínu (Phe) na tyrozín (Tyr) v prítomnosti svôjho prirodzeného kofaktora – tetrahydrobiopterínu (BH4). V tomto prehľadnom článku sa zaoberáme aktuálnymi poznatkami z molekulárnej genetiky PKU, trendmi vo výskume ochorenia ako aj metodickými prístupmi v jeho molekulárnej diagnostike. Intenzívny výskum PKU sa v poslednej dekáde upriamuje najmä na determináciu vzťahu genotypu a klinického obrazu pacienta, ako aj na čo najpresnejšiu determináciu vzťahu genotypu a responzivity pacienta na liečbu tetrahydrobiopterínom. V tejto publikácii prinášame aktuálne poznatky o genotypovo-fenotypových koreláciách a diskutujeme možné príčiny inkonzistencií evidovaných v mnohých štúdiách. Taktiež uvádzame najnovšie poznatky z oblasti personalizovanej terapie v súvislosti s liečbou kofaktorom a diskutujeme limitácie genotypovej predikcie responzivity pacienta na túto liečbu. Okrem spomínaného uvádzame aktualizované dáta z molekulárno-genetických štúdií na Slovensku, ako aj spektrum najčastejších mutácií a genotypov identifikovaných v slovenskej populácii. Tieto dáta môžu byť užitočné pre klinické a diagnostické pracoviská na Slovensku.
Phenylketonuria is a rare inborn error of amino acid metabolism presenting with autosomal recessive pattern. In the majority of cases, PKU is caused by mutations in the phenylalanine hydroxylase gene (PAH), which catalyses the essential hydroxylation of phenylalanine (Phe) to tyrosine (Tyr) in the presence of its natural cofactor - tetrahydrobiopterin (BH4). In this paper we review the recent knowledge of molecular genetics of PKU, trends in research and we also discuss the molecular diagnostic approaches in this disease. Intensive research has been conducted in the last decade in order to determine the relationship between patients' genotype and clinical picture of the patient, as well as to most accurately assign the relationship of genotype and patients' responsiveness to tetrahydrobiopterin treatment. In this article we review the recent knowledge of genotype-phenotype correlations and we discuss possible causes of inconsistencies observed in many studies. In addition, we cite the latest findings regarding personalized therapy in PKU regarding cofactor treatment and we also discuss the limitations of genotype-based predictions of BH4 responsiveness. Besides, we bring up the latest data from molecular-genetic studies in Slovakia as well as the spectrum of most frequent mutations and genotypes identified in the Slovak population. This data could be useful for all clinical workplaces in Slovakia.
- MeSH
- biopteriny * analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- fenotyp MeSH
- fenylalanin krev metabolismus MeSH
- fenylalaninhydroxylasa * genetika metabolismus MeSH
- fenylketonurie * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- genotyp MeSH
- individualizovaná medicína MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nízkoproteinová dieta MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
