Although proteasome inhibitors (PIs) are modern targeted anticancer drugs, they have been associated with a certain risk of cardiotoxicity and heart failure (HF). Recently, PIs have been combined with anthracyclines (ANTs) to further boost their anticancer efficacy. However, this raised concerns regarding cardiac safety, which were further supported by several in vitro studies on immature cardiomyocytes. In the present study, we investigated the toxicity of clinically used PIs alone (bortezomib (BTZ), carfilzomib (CFZ)) as well as their combinations with an ANT (daunorubicin (DAU)) in both neonatal and adult ventricular cardiomyocytes (NVCMs and AVCMs) and in a chronic rabbit model of DAU-induced HF. Using NVCMs, we found significant cytotoxicity of both PIs around their maximum plasma concentration (cmax) as well as significant augmentation of DAU cytotoxicity. In AVCMs, BTZ did not induce significant cytotoxicity in therapeutic concentrations, whereas the toxicity of CFZ was significant and more profound. Importantly, neither PI significantly augmented the cardiotoxicity of DAU despite even more profound proteasome-inhibitory activity in AVCMs compared with NVCMs. Furthermore, in young adult rabbits, no significant augmentation of chronic ANT cardiotoxicity was noted with respect to any functional, morphological, biochemical or molecular parameter under study, despite significant inhibition of myocardial proteasome activity. Our experimental data show that combination of PIs with ANTs is not accompanied by an exaggerated risk of cardiotoxicity and HF in young adult animal cardiomyocytes and hearts.

• MeSH
• antitumorózní látky aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• antracykliny aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• bortezomib aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• daunomycin aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• inhibitory proteasomu aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   MeSH
• kardiotoxicita etiologie   MeSH
• králíci MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• oligopeptidy aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• proteasomový endopeptidasový komplex účinky léků   metabolismus   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie toxicita   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• králíci MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Both traditional chemotherapeutics and novel targeted anticancer drugs can induce myocardial injury and heart failure. Recently, it has been proposed that administration of inorganic nitrites/nitrates can be simple, effective and economic strategy to reduce risks of anthracycline cardiotoxicity, although data from complex experimental models are lacking. Hence, in this project, the efficacy and safety of this intervention will be evaluated on well established chronic in vivo model and on isolated cardiomyocytes. Furthermore, potential interference with anticancer effects of anthracyclines will be revealed. The risk of cardiotoxicity can be markedly increased by combination of anthracyclines with some novel targeted therapeutics. Recently, a combination with proteasome inhibitor - bortezomib - has been introduced to clinical practice, although the cardiovascular safety is not sufficiently described. Hence, the project will also focus on impact of bortezomib on anthracycline cardiotoxicity development.

Tradiční chemoterapeutika i nová cílená protinádorová léčiva mohou navodit poškození srdce a srdeční selhání. Z recentních údajů plyne, že podání anorganických nitritů/nitrátů by mohlo být účinnou a levnou strategií pro snížení rizika rozvoje antracyklinové kardiotoxicity, nicméně data z komplexnějších experimentálních modelů stále chybí. Cílem tohoto projektu je vyhodnotit účinnost a bezpečnost této intervence s užitím chronického in vivo modelu, jakož i isolovaných kardiomyocytů. Studován bude i eventuální vliv tohoto přístupu na protinádorový účinek antracyklinů. Riziko kardiotoxicity může být podstatně zvýšeno při kombinaci antracyklinů s některými cílenými protinádorovými léčivy. V nedávné době byla do klinické praxe zavedena kombinace antracyklinů s inhibitorem proteasomu – bortezomibem. Kardiovaskulární rizika této kombinace ovšem nejsou dostatečně prostudována. Cílem projektu je proto také zjistit vliv bortezomibu na rozvoj antracyklinové kardiotoxicity a možná rizika z toho plynoucí.

• MeSH
• antitumorózní látky škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• antracykliny škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• bortezomib škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dusičnany aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• dusitany aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• kardiomyocyty účinky léků   MeSH
• kardiovaskulární látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• nemoci srdce chemicky indukované   MeSH
• srdeční selhání chemicky indukované   MeSH
• synergismus léků MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR