Early non-syndromic hearing loss is a major health concern. Inheritance is mostly autosomal reccessive (in 80%). In our previous study we observed that mutations in the GJB2 gene cause up to 40 % of early nonsyndromic deafness in Czech patients. But in a significant part of patients with non-syndromic hearing loss only one heterozygous pathogenic GJB2 mutation (on one allele of the GJB2 gene) is found despite testing for other known factors (mutation in non-coding exon 1 and the large deletion affecting the GJB6 gene). This problem is global. This project aims to find the second, still unknown , but assumed factor-mutation, which is responsible for the hearing impairment in these patients. DNA samples of deaf heterozygotes with only one detectable pathogenic mutation in GJB2 gene will be tested for possible smaller chromosomal rearrangements on chromosome 13 q ( DFNB1 locus with GJB2 and GJB6 genes) using array comparative genomic hybridization (aCGH). Finding of such an assumed recurrent rearrangement would clarify the cause of deafness in such patients and families and would be...

Naše skupina zjistila, že mutace v GJB2 genu jsou příčinou časné nesyndromové hluchoty u téměř 40 % českých pacientů. U významné části neslyšících pacientů je však nalézána pouze jedna patogenní mutace v kódující části GJB2 genu a příčina tím zůstává neobjasněna. V tomto projektu bude hledána druhá, stále neznámá mutace, zodpovědná za sluchovou poruchu u těchto pacientů. DNA od těchto neslyšících heterozygotů s pouze jednou patogenní mutací v GJB2 genu bude vyšetřena na přítomnost malých chromozomálních přestaveb, zejména delecí na chromozomu 13, v oblasti GJB2 a GJB6 genu, pomocí metody aCGH s využitím čipů s vysokým rozlišením. Jako negativní kontroly budou použity vzorky od neslyších c.35delG homozygotů. Nález případné opakující se delece či přestavby velikosti stovek až tisíců nukleotidů by mohl objasnit příčinu hluchoty u řady pacientů a rodin celosvětově. Nebude-li nalezena delece bude provedeno celoexomové, či celogenomové sekvenování u přibližně 20 těchto neslyšících heterozygotů pro pouze jednu patogenní mutaci. Cílem je nalezení druhé kausální mutace.

• MeSH
• detekce genetických nosičů MeSH
• hluchota etiologie   genetika   MeSH
• konexin 26 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• otorinolaryngologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Hearing loss is a genetically heterogeneous sensory defect, and the frequent causes are biallelic pathogenic variants in the GJB2 gene. However, patients carrying only one heterozygous pathogenic (monoallelic) GJB2 variant represent a long-lasting diagnostic problem. Interestingly, previous results showed that individuals with a heterozygous pathogenic GJB2 variant are two times more prevalent among those with hearing loss compared to normal-hearing individuals. This excess among patients led us to hypothesize that there could be another pathogenic variant in the GJB2 region/DFNB1 locus. A hitherto undiscovered variant could, in part, explain the cause of hearing loss in patients and would mean reclassifying them as patients with GJB2 biallelic pathogenic variants. In order to detect an unknown causal variant, we examined 28 patients using NGS with probes that continuously cover the 0.4 Mb in the DFNB1 region. An additional 49 patients were examined by WES to uncover only carriers. We did not reveal a second pathogenic variant in the DFNB1 region. However, in 19% of the WES-examined patients, the cause of hearing loss was found to be in genes other than the GJB2. We present evidence to show that a substantial number of patients are carriers of the GJB2 pathogenic variant, albeit only by chance.

• MeSH
• frekvence genu MeSH
• heterozygot MeSH
• konexin 26 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• percepční nedoslýchavost genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Non-syndromic autosomal recessive hearing loss is an extremely heterogeneous disease caused by mutations in more than 80 genes. We examined Czech patients with early/prelingual non-syndromic, presumably genetic hearing loss (NSHL) without known cause after GJB2 gene testing. Four hundred and twenty-one unrelated patients were examined for STRC gene deletions with quantitative comparative fluorescent PCR (QCF PCR), 197 unrelated patients with next-generation sequencing by custom-designed NSHL gene panels and 19 patients with whole-exome sequencing (WES). Combining all methods, we discovered the cause of the disease in 54 patients. The most frequent type of NSHL was DFNB16 (STRC), which was detected in 22 patients, almost half of the clarified patients. Other biallelic pathogenic mutations were detected in the genes: MYO15A, LOXHD1, TMPRSS3 (each gene was responsible for five clarified patients, CDH23 (four clarified patients), OTOG and OTOF (each gene was responsible for two clarified patients). Other genes (AIFM1, CABP2, DIAPH1, PTPRQ, RDX, SLC26A4, TBC1D24, TECTA, TMC1) that explained the cause of hearing impairment were further detected in only one patient for each gene. STRC gene mutations, mainly deletions remain the most frequent NSHL cause after mutations in the GJB2.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• hluchota embryologie   genetika   patologie   MeSH
• kadheriny genetika   MeSH
• konexin 26 genetika   MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny genetika   MeSH
• membránové proteiny genetika   MeSH
• mezibuněčné signální peptidy a proteiny genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myosiny genetika   MeSH
• nádorové proteiny genetika   MeSH
• nedoslýchavost epidemiologie   genetika   patologie   MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• serinové endopeptidasy genetika   MeSH
• transportní proteiny genetika   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH