In this pilot study, a series of new 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one derivatives as potential dopamine receptor D2 (D2R) modulators were synthesized and evaluated in vitro. The preliminary structure-activity relationship disclosed that compound 5e exhibited the highest D2R affinity among the newly synthesized compounds. In addition, 5e showed a very low cytotoxic profile and a high probability to cross the blood-brain barrier, which is important considering the observed affinity. However, molecular modelling simulation revealed completely different binding mode of 5e compared to USC-D301, which might be the culprit of the reduced affinity of 5e toward D2R in comparison with USC-D301.
- MeSH
- aripiprazol chemická syntéza farmakologie MeSH
- buněčná smrt MeSH
- centrální nervový systém účinky léků MeSH
- chinolony chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- CHO buňky MeSH
- Cricetulus MeSH
- hematoencefalická bariéra účinky léků patologie MeSH
- ligandy MeSH
- molekulární modely MeSH
- racionální návrh léčiv MeSH
- receptory dopaminu D2 chemie metabolismus MeSH
- vazebná místa MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Gestational methylazoxymethanol acetate (MAM) treatment produces offspring with adult phenotype relevant to schizophrenia, including positive- and negative-like symptoms, cognitive deficits, dopaminergic dysfunction, structural and functional abnormalities. Here we show that adult rats prenatally treated with MAM at gestational day 17 display significant increase in dopamine D3 receptor (D3) mRNA expression in prefrontal cortex (PFC), hippocampus and nucleus accumbens, accompanied by increased expression of dopamine D2 receptor (D2) mRNA exclusively in the PFC. Furthermore, a significant change in the blood perfusion at the level of the circle of Willis and hippocampus, paralleled by the enlargement of lateral ventricles, was also detected by magnetic resonance imaging (MRI) techniques. Peripubertal treatment with the non-euphoric phytocannabinoid cannabidiol (30 mg/kg) from postnatal day (PND) 19 to PND 39 was able to reverse in MAM exposed rats: i) the up-regulation of the dopamine D3 receptor mRNA (only partially prevented by haloperidol 0.6 mg/kg/day); and ii) the regional blood flow changes in MAM exposed rats. Molecular modelling predicted that cannabidiol could bind preferentially to dopamine D3 receptor, where it may act as a partial agonist according to conformation of ionic-lock, which is highly conserved in GPCRs. In summary, our results demonstrate that the mRNA expression of both dopamine D2 and D3 receptors is altered in the MAM model; however only the transcript levels of D3 are affected by cannabidiol treatment, likely suggesting that this gene might not only contribute to the schizophrenia symptoms but also represent an unexplored target for the antipsychotic activity of cannabidiol.
- MeSH
- antipsychotika farmakologie MeSH
- haloperidol chemie farmakologie MeSH
- kanabidiol chemie farmakologie MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- methylazoxymethanolacetát toxicita MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- molekulární modely MeSH
- mozek diagnostické zobrazování účinky léků MeSH
- mozkový krevní oběh MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- puberta MeSH
- receptory dopaminu D2 chemie genetika metabolismus MeSH
- receptory dopaminu D3 chemie genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese MeSH
- schizofrenie chemicky indukované diagnostické zobrazování farmakoterapie genetika MeSH
- simulace molekulární dynamiky MeSH
- těhotenství MeSH
- zpožděný efekt prenatální expozice MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- antagonisté dopaminu terapeutické užití MeSH
- antipsychotika * aplikace a dávkování farmakologie klasifikace metabolismus škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- extrapyramidové dráhy patologie účinky léků MeSH
- farmakogenetika MeSH
- holistické zdraví MeSH
- hyperprolaktinemie chemicky indukované MeSH
- individualizovaná medicína * MeSH
- kauzalita MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- lidé MeSH
- membránové transportní proteiny pro serotonin chemie MeSH
- metabolické nemoci chemicky indukované MeSH
- nežádoucí účinky léčiv klasifikace metabolismus MeSH
- receptory dopaminu D2 chemie MeSH
- schizofrenie * farmakoterapie MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma * MeSH
- společnosti lékařské MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- antipsychotika farmakokinetika chemie metabolismus MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- receptory dopaminu D1 chemie metabolismus terapeutické užití MeSH
- receptory dopaminu D2 chemie metabolismus terapeutické užití MeSH
- receptory serotoninové metabolismus terapeutické užití MeSH
- schizofrenie farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
