Observation of the influence of polymorphisms in CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 genes on the metabolism of immunosuppressive drugs in kidney transplant recipients. Observation of effect of polymorphisms in CYP3A4, CYP3A5 and MDR-1 genes on the occurrence of early acute rejection and long-term complications after kidney transplantation.

Sledování vlivu polymorfismu genů pro CYP3A4, CYP3A5 a MDR-1 na metabolismus a vstřebávání imunosupresiv a jejich souvislost s úspěšností imunosupresivní léčby. Sledování vlivu polymorfismu genů pro CYP3A4, CYP3A5 a MDR-1 na vznik časné akutní rejekce adlouhodobé komplikace po transplantaci ledviny.

• MeSH
• cyklosporin MeSH
• farmakogenetika MeSH
• imunosupresiva MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• takrolimus MeSH
• transplantace ledvin imunologie   MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• nefrologie
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

BACKGROUND: Bioavailability of tacrolimus (Tac) and cyclosporine is determined by cytochrome P450IIIA and by P-glycoprotein encoded by the CYP3A4/CYP3A5 and ABCB1 genes. Polymorphisms in these genes have been suggested to influence acute rejection and pharmacokinetics in renal transplantation. We aimed to validate these findings in a haplotype analysis. METHODS: A total of 832 renal transplant recipients were genotyped for the CYP3A4 -288A>G, CYP3A5 +6986G>A, ABCB1 +1236C>T, +2677G>T>A, and +3435C>T polymorphisms. Their association with acute rejection and with pharmacokinetic parameters was analyzed in haplotype models. RESULTS: Apart from human leukocyte antigen-DR mismatches, delayed graft function and age at renal transplantation, acute rejection was also predicted by the [ABCB1 +1236C; +2677G; +3435T] haplotype. Allograft survival was determined by donor age, age at renal transplantation, delayed graft function, cold ischemia, and history of more than two acute rejections. Homozygotes for the [CYP3A4 -288A; CYP3A5 +6986G] haplotype achieved earlier therapeutic concentrations of Tac and a higher concentration to dose ratio at week 1. ABCB1 haplotypes did not influence pharmacokinetic parameters. CONCLUSIONS: ABCB1 haplotypes modify the risk of acute rejection, suggesting that ABCB1 allelic arrangement is a stronger regulator of P-glycoprotein activity than single polymorphisms. The risk of acute rejection determined by ABCB1 is independent of pharmacokinetic parameters. CYP3A haplotypes control the bioavailability of Tac, but do not modify the risk of acute rejection.

• MeSH
• alely MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• financování organizované MeSH
• genotyp MeSH
• haplotypy genetika   MeSH
• homologní transplantace MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• P-glykoprotein genetika   metabolismus   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• přežívání štěpu genetika   MeSH
• rejekce štěpu genetika   metabolismus   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• transplantace ledvin MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

Základní stavební kameny imunosupresivních schémat po transplantaci ledviny, takrolimus a cyklosporin A, se vyznačují úzkým terapeuťickým oknem a významnými interindividuálními rozdíly v biologické dostupnosti. Především v časném období po transplantaci ledviny jsou tyto vlastnosti spojené s rizikem vzniku akutní rejekce při nedostatečné imunosupresi nebo naopak s projevy toxicity při neúměrně vysokých hladinách. Biologickou dostupnost imunosupresiv determinuje zejména činnost enzymatického systému cytochromu P450 a membránového transportéru glykoproteinu P Molekulárně biologickým podkladem variability v aktivitě těchto proteinů jsou jednonukleotidové polymorfizmy kódujících genů. Identifikace těchto jednonukleotidových polymorfizmů se stanovením příslušných fenotypů může pomoci individualizovat imunosupresivní terapii. Dosud provedené studie ukázaly, že genetické varianty cytochromu CYP3A5 přesvědčivě odhalí nemocné, kteří budou mít problémy s dosažením účinných údolních hladin takrolimu a podobně i sirolimu. V případě cyklosporinu A žádné přesvědčivé asociace nalezeny nebyly, což může souviset se známými slabinami měření jeho C˳ hladiny. Znalost příslušných variant genů ovlivňujících biologickou dostupnost imunosupresiv ještě v době, kdy nemocný čeká na transplantaci ledviny, pravděpodobně umožní v budoucnu přizpůsobit imunosupresivní režim potřebám jednotlivých nemocných. Tento přistup muže dále snížit výskyt akutních rejekcí, zlepšit kvalitu života a konečně i vést k ekonomickým úsporám po transplantaci ledviny.

Tacrolimus and cyclosporine A have been suggested to be a cornerstone of recent immunosuppression in kidney transplant recipien ts. These agents have narrow therapeutic window and are characterized by remarkable inter- individual variation in the daily drug exposure. Especially in the early time after transplantation these characteristics are associated with the risk of acute reject ion by insufficient immunosuppression or, on the other hand, with manifestation of toxicity in a case of concentrations beyond therapeutic range. Bioavailability of immunosuppressant is determined particularly by enzymatic activity of cytochromes and by function of membrane transporter P- glykoprotein. The variability of this proteins activity has a molecular basis determ ined by single nucleotide polymorphisms in coding genes. Identification of these single nucleotide polymorphisms with assessment of relevant phenotypes thus might help to individualize immunosuppressive therapy. The performed clinical studies have shown the specific genetic variations of CYP3A5 enzyme to reliably detect patients in a risk for the under dosing of both tacrolimus and sirolimus. In a case of cyclosporine A, no significant associations have been found yet. However, negative outcome of performed studies may come out from the weakness of cyclosporine through levels. The knowledge of appropriate variants of genes affecting the immunosuppressants bioavailability in patients while awaiting renal transplants might improve a quality of life, decrease the occurrence of acute rejections, and finally may lead to economic profits.

• MeSH
• cyklosporin farmakokinetika   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• financování organizované MeSH
• imunosupresiva metabolismus   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• sirolimus farmakokinetika   MeSH
• takrolimus farmakokinetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH