The impact of genetic aberrations on rituximab-based therapeutic regimens has been intensely studied in chronic lymphocytic leukemia (CLL). According to the current consensus chemoimmunotherapy consisting of rituximab and DNA-damaging drugs is not suitable for patients with TP53 defects. In our study, we focused on CLL patients with an intact TP53 gene and investigated four recurrently mutated genes in CLL, genomic aberrations by FISH, and IGHV status with the aim of analyzing their impact on progression-free survival (PFS) after front-line therapy with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, rituximab) or BR (bendamustine, rituximab) regimens. Using next-generation sequencing, we analyzed 120 patients treated with FCR and 57 patients treated with BR at a university hospital. We used a 10% cut-off for variant allele frequency and recorded the following mutation frequencies in the pre-therapy samples: ATM 23%, SF3B1 20%, NOTCH1 19% and BIRC3 11%. The data on cytogenetic aberrations (11q22, 13q14, trisomy 12) and IGHV mutation status were also considered in PFS analyses. In univariate analyses, we observed a negative impact of BIRC3 mutations and 11q22 deletion in both regimens, while the unmutated IGHV status was associated with a significantly shorter PFS only in the FCR-treated cohort. In a multivariate analysis, only deletion 11q22 in both regimens, and the unmutated IGHV in the FCR cohort maintained an independent association with the reduced PFS. Notably, sole 11q22 deletion, without an ATM mutation on the other allele, manifested the shortest PFS of all analyzed markers. Deletion 11q22 and IGHV status predict PFS in previously untreated CLL patients.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   MeSH
• chromozomální aberace * MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   genetika   imunologie   mortalita   MeSH
• cyklofosfamid aplikace a dávkování   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 11 genetika   MeSH
• míra přežití MeSH
• mutace * MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• následné studie MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   MeSH
• senioři MeSH
• těžké řetězce imunoglobulinů genetika   MeSH
• variabilní oblast imunoglobulinu genetika   MeSH
• vidarabin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) stále představuje nevyléčitelné onemocnění. Monoklonální protilátky cílené na povrchový antigen CD20 přispěly ke zlepšení léčebné odpovědi pacientů s CLL. Při jejich využití však problémem zůstává rezistence (nízká efektivita) u části pacientů. Cílem projektu je vytvoření systému na predikci léčebné odpovědi u pacientů s CLL podstupujících terapii nejčastěji používanými léčebnými režimy zahrnujícími protilátky anti-CD20. Metodicky bude projekt zahrnovat experimenty na vzorcích periferní krve pacientů s CLL a to (a) analýzu rekurentních mutací, které by mohly ovlivňovat primární reakci na protilátky a také přispívat k relapsu onemocnění, (b) in vitro testy z plné krve a izolovaných CLL buněk testujících účinnost protilátek samotných i jejich kombinaci s chemoterapií, (c) analýzu aktivace protilátkami-zprostředkované buněčné cytotoxicity a (d) stanovení aktivity komplementu pacientů s CLL. Projekt by měl přispět k vyhlášenému prioritnímu cíli „nádorová biologie ve vztahu k diagnostickým a terapeutickým cílům“.; Chronic lymphocytic leukemia (CLL) still represents incurable disease. Monoclonal antibodies targeting the surface antigen CD20 contributed to the improvement of therapeutic response in CLL patients. There are, however, still problems with the resistance (low effectiveness) in a proportion of patients. The aim of the project is to establish a system for the prediction of treatment response in CLL patients subjected to therapy involving the antibodies anti-CD20. Methodologically, the project will include experiments on peripheral blood of CLL patients, specifically (a) analyses of recurrent mutations, which could have an impact on the primary response to antibodies and could contribute to a relapse, (b) in vitro tests in whole blood and in isolated CLL cells assessing the effectiveness of antibodies on their own and also in combination with chemotherapy (c) analysis of the antibody-dependent cellular cytotoxicity and (d) complement activity determination. The project should contribute to the proclaimed priority aim „tumor biology in relation to diagnostic and therapeutic targets“.

• MeSH
• antigeny CD20 MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• genetické testování MeSH
• kritéria léčebné odpovědi MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové látky MeSH
• rituximab terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR