The survival rate for patients with high-risk neuroblastomas remains poor despite new improvements in available therapeutic modalities. A detailed understanding of the mechanisms underlying clinical responses to multimodal treatment is one of the important aspects that may provide precision in the prediction of a patient's clinical outcome. Our study was designed as a detailed comparative analysis of five selected proteins (DDX39A, HMGA1, HOXC9, NF1, and PBX1) in one cohort of patients using the same methodical approaches. These proteins were already reported separately as related to the resistance or sensitivity to retinoids and as useful prognostic markers of survival probability. In the cohort of 19 patients suffering from high-risk neuroblastomas, we analyzed initial immunohistochemistry samples obtained by diagnostic biopsy and post-induction samples taken after the end of induction therapy. The expression of DDX39A, HMGA1, HOXC9, and NF1 showed varied patterns with almost no differences between responders and non-responders. Nevertheless, we found very interesting results for PBX1: non-responders had significantly higher expression levels of this protein in the initial tumor samples when compared with responders; this expression pattern changed inversely in the post-induction samples, and this change was also statistically significant. Moreover, our results from survival analyses reveal the prognostic value of PBX1, NF1, and HOXC9 expression in neuroblastoma tissue. In addition to the prognostic importance of PBX1, NF1, and HOXC9 proteins, our results demonstrated that PBX1 could be used for the prediction of the clinical response to induction chemotherapy in patients suffering from high-risk neuroblastoma.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Although the administration of retinoids represents an important part of treatment for children suffering from high-risk neuroblastomas, approximately 50% of these patients do not respond to this therapy or develop resistance to retinoids during treatment. Our study focused on the comparative analysis of the expression of five genes and corresponding proteins (DDX39A, HMGA1, HMGA2, HOXC9 and PBX1) that have recently been discussed as possible predictive biomarkers of clinical response to retinoid differentiation therapy. Expression of these five candidate biomarkers was evaluated at both the mRNA and protein level in the same subset of 8 neuroblastoma cell lines after treatment with natural or synthetic retinoids. We found that the cell lines that were HMGA2-positive and/or HOXC9-negative have a reduced sensitivity to retinoids. Furthermore, the experiments revealed that the retinoid-sensitive cell lines showed a uniform pattern of change after treatment with both natural and sensitive retinoids: increased DDX39A and decreased PBX1 protein levels. Our results showed that in NBL cells, these putative protein biomarkers are associated with sensitivity or resistance to retinoids, and their endogenous or induced expression can distinguish between these two phenotypes.

• MeSH
• bexaroten farmakologie   MeSH
• biomarkery farmakologické metabolismus   MeSH
• chemorezistence účinky léků   genetika   MeSH
• DEAD-box RNA-helikasy genetika   metabolismus   MeSH
• dítě MeSH
• fenretinid farmakologie   MeSH
• fixace tkání MeSH
• homeodoménové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• isotretinoin farmakologie   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory nervového systému genetika   metabolismus   patologie   chirurgie   MeSH
• neuroblastom genetika   metabolismus   patologie   chirurgie   MeSH
• novorozenec MeSH
• pre-B-buněčný leukemický transkripční faktor 1 genetika   metabolismus   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protein HMGA1A genetika   metabolismus   MeSH
• protein HMGA2 genetika   metabolismus   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   MeSH
• tretinoin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• zalévání tkání do parafínu MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Projekt je zaměřen na detailní analýzu exprese pěti kandidátních biomarkerů (PBX1, HOXC9, NF1, HMGI-C a HMGA2), které souvisejí s rezistencí k retinoidům v buňkách neuroblastomu. Endogenní exprese těchto biomarkerů bude hodnocena pomocí PCR a imunodetekce ve stabilizovaných neuroblastomových buněčných liniích a v párových vzorcích nádorové tkáně od jednotlivých pacientů. Do studie bude zařazeno nejméně 25-30 párových vzorků nádorové tkáně odebírané pacientům a 25 neuroblastomových buněčných linií. Případné rozdíly v expresi biomarkerů mezi párovými vzorky téhož pacienta, které byly odebrány v době diagnózy a po indukční chemoterapii, budou ověřeny pomocí ovlivnění buněčných linií vybranými retinoidy. Tato studie přinese zejména zcela nové poznatky založené na komplexní analýze všech kandidátních biomarkerů rezistence k retinoidům v rámci jedné experimentální kohorty. Získané informace tak mohou přispět k identifikaci prediktivních biomarkerů, které budou v praxi využitelné ke stanovení léčebné odpovědi na retinoidy u pacientů s vysoce rizikovými neuroblastomy.; This project is aimed at a detailed analysis of the expression of five candidate biomarkers (PBX1, HOXC9, NF1, HMGI-C and HMGA2) associated with the resistance to retinoids in neuroblastoma cells. Endogenous expression of these biomarkers should be evaluated in established neuroblastoma cell lines as well as in paired samples of tumor tissue taken from the individual patients using PCR and immunodetection methods. At least 25-30 paired tumor samples and 25 neuroblastoma cell lines should be included in this study. Possible differences in expression of biomarkers between paired samples taken from the same patient at diagnosis and after induction chemotherapy should be verified on cell lines treated with selected retinoids. This study brings especially completely new information based on multiple analysis of all candidate biomarkers known to be associated with the resistance to retinoids in one experimental cohort. Obtained data may help to identify useful predictive biomarkers of the patient’s response to retinoids within high-risk neuroblastoma category.

• MeSH
• bexaroten MeSH
• chemorezistence MeSH
• fenretinid MeSH
• imunologické techniky MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• neuroblastom MeSH
• neurofibromin 1 chemie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• pre-B-buněčný leukemický transkripční faktor 1 chemie   MeSH
• proteiny HMGA chemie   MeSH
• retinoidy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• pediatrie
• chemie, klinická chemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR