Gastrointestinální stromální nádory (GIST) tvoří nejčastější mezenchymální nádory gastrointestinálního traktu. Velká část z nich vzniká na základě aktivačních mutací v genech KIT (75 - 85 %) nebo PDGFRA (méně než 10 %). Identifikace aktivačních mutací v genech KIT a PDGFRA, které kódují příslušné receptorové tyrozinkinázy (RTK), znamenala významný průlom v cílené terapii metastatických, neoperabilních nebo recidivujících GIST. Primární a/nebo sekundární rezistence je významným problémem biologické terapie imatinib mesylátem (IM) u pacientů s GIST. Oba typy rezistence vedou ke snížené terapeutické odpovědi na IM, případně k selhání této léčby a progresi onemocnění. Hlavním mechanizmem sekundární rezistence je vznik sekundárních mutací. Problémem progrese onemocnění je kromě primární a sekundární rezistence také selhání úplné eradikace nádorových buněk i při dlouhotrvající terapii inhibitory RTK. GIST bez přítomnosti mutací v genech KIT/PDGFRA tvoří u dospělých 10 - 15 %, u pediatrických GIST je to až 85 % případů. KIT/PDGFRA nemutované GIST tvoří heterogenní skupinu nádorů s několika molekulárně-genetickými i morfologickými odlišnostmi. Molekulárně se KIT/PDGFRA nemutované GIST liší např. mutacemi v genech BRAF, KRAS, NF1 nebo defekty v sukcinát dehydrogenázových (SDH) podjednotkách. GIST s nemutovanými geny KIT/PDGFRA vykazují nižší citlivost na cílenou terapii IM v porovnání s mutovanými GIST. Terapeutické možnosti se ve skupině KIT/PDGFRA nemutovaných GIST soustřeďují na BRAF inhibitory, inhibitory PI3K dráhy (mTOR), nebo na inhibitory receptorů IGF1R a VEGFR.

Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are the most common mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract. Most of them arise due to activating mutations in KIT (75 – 85 %) or PDGFRA (less than 10 %) genes. Identification of the activating mutations in KIT and PDGFRA genes, which code for receptor tyrosine kinases (RTKs), has improved the outcome of targeted therapy of metastatic, unresectable or recurrent GISTs. Primary and/or secondary resistance represents a significant problem in the targeted therapy by Imatinib mesylate (IM) in patients with GIST. An important mechanism of the secondary resistance is the evolvement of secondary mutations. Except for primary and secondary resistance, there is another problem of disease progression - a failure of tumor cells eradication even in the long term therapy of tyrosine kinase inhibitors. GISTs without mutations in KIT/PDGFRA genes constitute 10 - 15% GISTs in adults, and a majority (85 %) of pediatric GISTs. KIT/PDGFRA wild-type GISTs represent a heterogeneous group of tumors with several molecular-genetics and/or morphologic differences. KIT/PDGFRA wild-type GISTs are different in their molecular features, for example in mutations in the BRAF, KRAS, NF1 genes or defects of succinate dehydrogenase (SDH) subunits. KIT/PDGFRA wild-type GISTs are generally less sensitive to targeted therapy by tyrosine kinase inhibitors in comparison with KIT/PDGFRA mutated GISTs. Inhibitors of BRAF, PI3K (mTOR) or inhibitors of IGF1R and VEGFR receptors provide alternative therapeutic strategies.

• Keywords
• IGH systém,
• MeSH
• Biological Therapy MeSH
• Drug Resistance, Neoplasm * physiology   MeSH
• DNA analysis   MeSH
• Gastrointestinal Stromal Tumors * etiology   therapy   MeSH
• Imatinib Mesylate therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• Mutation genetics   MeSH
• Antineoplastic Agents MeSH
• Proto-Oncogene Proteins B-raf antagonists & inhibitors   physiology   therapeutic use   MeSH
• Receptor, IGF Type 1 physiology   MeSH
• Succinate Dehydrogenase physiology   MeSH
• Protein-Tyrosine Kinases antagonists & inhibitors   therapeutic use   MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
• Review MeSH

The most important findings revealing pathogenesis, molecular characteristics, genotyping and targeted therapy of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are activated oncogenic mutations in KIT and PDGFRA genes. Imatinib mesylate (IM), which inhibits both KIT and PDGFRA receptors, significantly improved treatment of advanced (metastatic, recurrent, and/or inoperable) GISTs. However, in a significant number of patients the treatment fails due to the primary or secondary resistance to targeted therapy. Most common cause of secondary resistance is a presence of secondary mutations. Approximately 15% of adult patients with GISTs are negative for mutations in KIT or PDGFRA genes. These so-called wild-type GISTs appear to be characterized by other oncogenetic drivers, including mutations in BRAF, RAS, NF1 genes, and subunits of succinate dehydrogenase (SDH) complex. In the present study we investigated 261 tumour specimens from 239 patients with GIST. Primary mutations were detected in 82 % tumor specimens. 66 of them were in KIT, and 16 % in PDGFRA genes. Remaining 18 % were KIT/PDGFRA wild-type. Secondary KIT mutations were detected in 10 from 133 (7 %) patients treated with IM. We examined secondary KIT mutations in exons 13 and 17 and secondary PDGFRA mutation in exon 18 in sixteen progressive tumors and/or metastasis (from overall 22 samples). We identified BRAF V600E point mutation in 4 % of KIT/PDGFRA wild-type GIST patients. Moreover, we analysed SDH complex mutations in 4 younger patients (15, 33, 37, and 45 years old) from 44 patients without KIT, PDGFRA, and BRAF mutations. Two patients (a 37-year old man, and a 33-year old woman) had defects of the SDH complex. Our findings of mutational status of the primary and secondary KIT/PDGFRA mutations in patients with GIST confirm mechanisms of primary and secondary resistance, and also intralesional and interlesional heterogeneity of secondary mutations within and between progressive lesions. Moreover, detection of V600E BRAF mutation and defects of SDH complex in KIT/PDGFRA wild-type GISTs confirm their activation and allow for a selection of targeted therapy.

• MeSH
• Drug Resistance, Neoplasm genetics   MeSH
• Adult MeSH
• Gastrointestinal Neoplasms drug therapy   genetics   pathology   MeSH
• Gastrointestinal Stromal Tumors drug therapy   genetics   pathology   MeSH
• Genetic Heterogeneity MeSH
• Genetic Predisposition to Disease MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Adolescent MeSH
• Young Adult MeSH
• Mutation * MeSH
• DNA Mutational Analysis MeSH
• Biomarkers, Tumor genetics   MeSH
• Antineoplastic Agents therapeutic use   MeSH
• Proto-Oncogene Proteins B-raf genetics   MeSH
• Proto-Oncogene Proteins c-kit genetics   MeSH
• Receptor, Platelet-Derived Growth Factor alpha genetics   MeSH
• Aged, 80 and over MeSH
• Aged MeSH
• Succinate Dehydrogenase genetics   MeSH
• Check Tag
• Adult MeSH
• Middle Aged MeSH
• Humans MeSH
• Adolescent MeSH
• Young Adult MeSH
• Male MeSH
• Aged, 80 and over MeSH
• Aged MeSH
• Female MeSH
• Publication type
• Journal Article MeSH

Gastrointestinální stromální tumor (GIST) je v současné době vnímán jako skupina molekulárně geneticky-heterogenních nádorů, které spojuje obdobná morfologie, imunoexprese proteinu KIT a pravděpodobný původ z tkáňového prekurzoru intersticiálních Cajalových buněk. GISTy lze dělit podle imunoexprese beta podjednotky sukcinátdehydrogenázy (SDHB) na SDHB-pozitivní (zahrnující GISTy s mutací KIT, PDGFRA, NF1) a SDHB-deficientní (zahrnující syndrom Carneyho a Stratakisové, Carneyho trias a některé sporadické dětské i adultní GISTy). Jednotlivé molekulární podtypy se od sebe liší jak biologickým chováním, tak odezvou na terapii inhibitory tyrozinkináz, která je indikována v případě metastatického rozsevu nebo v případě nádoru s vysokým rizikem agresivního chování. I přes existenci několika prognostických systémů však dosud není algoritmus indikace pacienta k systémové terapii jednoznačně stanoven. Farmakogenomika slaví úspěchy ve vývoji látek účinných v terapii GISTů primárně rezistentních na imatinib (GISTy se substitucí Asp842Val v exonu 18 genu PDGFRA nebo SDHB-deficientní GISTy), ale i v překonávání sekundární rezistence způsobené sekundární mutací, která může postihovat jak geny kódující receptorové tyrozinkinázy, tak další molekuly v postižené signální kaskádě. Prospektivně se počítá s racionálním molekulárním cílením terapie na základě komplexního molekulárně-genetického vyšetření tumoru. Pro detekci sekundárních mutací, které mohou být přítomné pouze v některých buněčných klonech, lze využít analýzy DNA cirkulující v periferní krvi.

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are currently regarded as a heterogenous group of tumors sharing common histological appearance, KIT immunopositivity and supposed origin from tissue progenitor cells capable of differentiation into the phenotype of Cajal interstitial cells. GISTs can be divided according to immunoexpression of the beta subunit of mitochondrial enzyme succinate dehydrogenase (SDHB) to SDHB-positive (encompassing KIT, PDGFRA and NF1 mutated GISTs), and SDHB-deficient GISTs (including Carney-Stratakis syndrome, Carney triad, sporadic pediatric GISTs, and a small subset of sporadic adult GISTs). The individual molecular subtypes differ in biological behavior and in their response to systemic targeted therapy, which is indicated in metastatic GISTs or in tumors with high risk of recurrence. Although several risk-stratification classifications have been developed, strictly defined criteria to identify patients at risk are still lacking. Pharmacogenomics have been successful in designing drugs to overcome not only the primary resistance of GISTs to the action of imatinib (e.g. GISTs with a substitution of Asp842Val in exon 18 PDGFRA or SDHB-deficient GISTs), but also the secondary resistance caused by secondary mutation of a gene encoding either the receptor tyrosine kinase or other molecules involved in the respective signalling cascade. Future directions concentrate on rational molecular targeting for systemic therapy based on complex genetic investigation of the tumor. Peripheral blood is planned to be used as a source of information for genetic events responsible for the secondary resistance of metastatic tumors.

• Keywords
• PDGFRA,
• MeSH
• Chemotherapy, Adjuvant methods   MeSH
• Molecular Targeted Therapy MeSH
• DNA, Neoplasm MeSH
• Exons genetics   MeSH
• Gastrointestinal Neoplasms drug therapy   genetics   classification   pathology   MeSH
• Gastrointestinal Stromal Tumors * drug therapy   genetics   classification   pathology   MeSH
• Immunohistochemistry MeSH
• Protein Kinase Inhibitors therapeutic use   MeSH
• Humans MeSH
• DNA Mutational Analysis MeSH
• Biomarkers, Tumor genetics   MeSH
• Prognosis MeSH
• Antineoplastic Agents therapeutic use   MeSH
• Proto-Oncogene Proteins c-kit * genetics   MeSH
• Receptor, Platelet-Derived Growth Factor alpha * genetics   MeSH
• Succinate Dehydrogenase * analysis   genetics   deficiency   MeSH
• Germ-Line Mutation MeSH
• Check Tag
• Humans MeSH
• Publication type
• Review MeSH