• Klíčová slova
• endosialin, CD248, TEM1, HIF-2,
• MeSH
• antigeny nádorové MeSH
• CD antigeny * farmakologie   genetika   chemie   účinky léků   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• exprese genu MeSH
• extracelulární matrix MeSH
• látky modulující angiogenezi MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory MeSH
• patologická angiogeneze MeSH
• pericyty MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• remodelace cév * MeSH
• sekvence nukleotidů MeSH
• transkripční faktory klasifikace   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Kyslík je absolútne nevyhnutný pre fungovanie živých organizmov a zmeny v jeho koncentrácii majú dramatické následky. V nádorovom tkanive zohráva kyslík významnú úlohu v produkcii energie a modulácii oxidačno-redukčnej rovnováhy. Výsledkom jeho nedostatočnej hladiny je hypoxia, ktorá predstavuje charakteristickú črtu nádorového mikroprostredia. Kľúčovým koordinátorom odpovede na hypoxiu na bunkovej úrovni je hypoxiou-indukovaný transkripčný faktor, ktorý reguluje expresiu viac ako stovky génov zapojených do významných bunkových procesov. Z klinického hľadiska sú fenotypové zmeny navodené hypoxiou veľmi závažné. Nádorová hypoxia je asociovaná s rezistenciou voči terapii, progresiou a rekurenciou ochorenia ako aj so zvýšenou mortalitou. Preto intratumorová hypoxia predstavuje vážny terapeutický problém a jej detekcia môže prispieť k zlepšeniu stratifikácie pacientov pre vhodnú terapiu. V súčasnej dobe dostupné stratégie zamerané na detekciu hypoxie v nádorovom tkanive prinášajú pomerne dosť limitácií, napr. invazívnosť, nedostupnosť tkaniva, nízku citlivosť, nepresnú interpretáciu a pod. Na druhej strane sa však ponúka využitie endogénnych markerov hypoxie, ktorých detekcia prostredníctvom imunohistochémie je pomerne ľahká, dostupná, reprodukovateľná a použiteľná nielen prospektívne, ale aj retrospektívne na archivovaných vzorkách tkanív. Patrí medzi ne napr. karbonická anhydráza IX (CA IX), ktorá v súčasnosti predstavuje jeden z prominentných indikátorov chronickej hypoxie v nádoroch. Hypoxiou-indukované proteíny (vrátane CA IX) sú zároveň aj potenciálnymi terčami protinádorovej terapie a ich praktické využitie je predmetom intenzívneho výskumu.

Oxygen is absolutely essential for correct functioning of living organisms and alterations in its concentration lead to serious consequences. In tumor tissues, oxygen plays an important role in energy production and modulation of red-ox balance. Insufficient oxygen supply within tissues results in hypoxia that is a characteristic feature of the tumor microenvironment. Hypoxia-inducible transcriptional factor represents a key executor of a cellular and molecular response to hypoxia and can activate the expression of more than hundred genes involved in various essential cellular processes. From the clinical point of view, phenotypic alterations caused by hypoxia are serious. Tumor hypoxia has been associated with resistance to therapy, disease progression and recurrence as well as increased mortality. Therefore, intratumoral hypoxia represents a clinically relevant problem, and its detection within tumors is very important for patient stratification for a suitable treatment. Currently available strategies directed towards the detection of hypoxic regions within tumor tissue suffer from numerous limitations e. g. invasiveness, inaccessibility of tumor tissue, low sensibility, inaccurate interpretation etc. On the other hand, the use of an intrinsic endogenous hypoxic marker, which can be detected through immunohistochemistry, is relatively simple, routinely available, and reproducible and can be performed on both prospective and retrospective samples. These include carbonic anhydrase IX (CA IX), one of the most strongly hypoxia-induced proteins and a prominent indicator of chronic hypoxia. Moreover, hypoxia-induced proteins (including CA IX) are also potential targets of anticancer therapy, and their practical application is a subject of intense research. Key words: hypoxia – tumor microenvironment – hypoxia-inducible factor – resistance – carbonic anhydrase IX This study was supported by European Regional Development Fund and the state budget of the Czech Republic for Regional Centre for Applied Molecular Oncology – RECAMO (CZ.1.05/2.1.00/03.0101), the project MEYS – NPS I – LO1413, European Regional Development Fund and the State Budget of the Slovak Republic (ITMS 26240220087) and the Slovak Scientific Grant Agency VEGA 2/0152/12. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 27. 3. 2015 Accepted: 13. 4. 2015

• Klíčová slova
• karbonická anhydráza IX, radiorezistence,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• faktor 1 indukovatelný hypoxií - podjednotka alfa metabolismus   MeSH
• faktor 1 indukovatelný hypoxií * metabolismus   MeSH
• hypoxie buňky * fyziologie   účinky léků   účinky záření   MeSH
• hypoxie MeSH
• imunohistochemie MeSH
• karboanhydrasa IV analýza   MeSH
• karboanhydrasy MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové mikroprostředí * fyziologie   MeSH
• nádory metabolismus   MeSH
• pozitronová emisní tomografie MeSH
• radioterapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Východiská: Hypoxia lokálne pokročilých karcinómov hlavy a krku je jednou z hlavných príčin ich rádiorezistencie, ktorá sa klinicky manifestuje perzistenciou reziduálnej nádorovej choroby po liečbe rádioterapiou. Detekcia nádorovej hypoxie teda môže byť dôležitým prediktorom efektivity liečby. Karboanhydráza IX (carbonic anhydrase IX – CA IX) je proteín, kódovaný rovnomenným génom, ktorého expresia sa v nádorových tkanivách za hypoxických podmienok zvyšuje. CA IX preto predstavuje endogénny marker nádorovej hypoxie, identifikovateľný v nádorových tkanivách a jeho rozpustnú extracelulárnu doménu je možné detekovať aj v telesných tekutinách pacienta. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo zistiť, či existuje korelácia medzi sérovou hladinou CA IX a reziduálnou nádorovou chorobou po liečbe. Sekundárnym cieľom bolo zistiť, ako sa mení sérová hladina CA IX počas frakcionovanej rádioterapie. Materiál a metódy: Táto prospektívna monocentrická klinická štúdia hodnotila súbor 30 pacientov s lokálne pokročilými skvamocelulárnymi karcinómami hlavy a krku, liečených rádioterapiou alebo konkomitantnou chemorádioterapiou s kuratívnym zámerom. Sérová koncentrácia rozpustnej formy CA IX sa vyšetrovala z venóznej krvi pomocou sendvičovej enzýmovej imunoanalýzy (ELISA) pred zahájením rádioterapie, v polovici rádioterapie, pri skončení rádioterapie a šesť týždňov po jej ukončení. Výsledky: Zistili sme výraznú variabilitu nameraných hladín CA IX v sledovanej populácii v rozsahu 0–1 696 pg/ml. Významné zmeny v strednej hodnote koncentrácie CA IX sme v priebehu rádioterapie a po nej nezistili. U 11 pacientov (36,7 %) sa liečbou dosiahla kompletná remisia ochorenia. U týchto pacientov sme zaznamenali v priemere nižšie predliečebné hodnoty CA IX v porovnaní s pacientmi s perzistenciou reziduálnej nádorovej choroby (37,57 vs 77,47; p = 0,154). Záver: Naše výsledky ukazujú, že sérová hladina CA IX sa u pacientov s lokálne pokročilými nádormi hlavy a krku v priebehu frakcionovanej rádioterapie významne nemení. Zistený vzťah medzi sérovou hladinou CA IX a reziduálnou nádorovou chorobou po rádioterapii je potrebné potvrdiť na väčšom súbore pacientov.

Background: Hypoxia of locally advanced head and neck cancers is one of the main causes of their radiation resistance that presents clinically as a persistence of residual tumor disease after radiation therapy. Therefore, detection of tumor hypoxia could be an important predictor of treatment efficacy. Carbonic anhydrase IX (CA IX) is a protein, coded by a homonymous gene, the expression of which increases in tumor tissues at hypoxic conditions. Hence, CA IX represents an endogenic marker of tumor hypoxia, identifiable in tumor tissues, and its soluble extracellular domain can also be detected in body fluids of the patient. The primary endpoint of this study was to explore whether a correlation exists between CA IX serum level and the residual tumor disease after therapy. The secondary endpoint was to find out how the serum concentration of CA IX changes during the course of fractionated radiation therapy. Materials and Methods: The presented prospective monocentric clinical study evaluated a population of 30 patients with locally advanced squamous cell head and neck cancers, treated by radiation therapy or concurrent chemo‑radiation therapy with a curative intent. The serum concentration of the soluble form of CA IX was examined from a venous blood sample, using sandwich enzyme‑linked immunosorbent assay (ELISA). The blood samples were obtained before the treatment initiation, in the middle of radiation therapy, at the time of finishing radiation therapy and six weeks after the treatment completion. Results: We found a substantial variability in the CA IX levels measured in the examined population, ranging 0–1,696 pg/ml. We found no significant changes in the mean value of CA IX concentration during the course of radiation therapy and after the treatment completion. In 11 patients (36.7%), the treatment resulted in complete remission of the disease. In these patients, lower average pre‑treatment levels of CA IX were noted when compared to patients with persistence of residual tumor disease (37.57 vs 77.47; p = 0.154). Conclusion: The results indicate that serum level of CA IX in patients with locally advanced head and neck cancers does not change significantly during the course of fractionated radiation therapy. The relation between CA IX serum level and residual tumor disease after radiation therapy requires verification on a larger population of patients. Key words: head and neck cancer – hypoxia – carbonic anhydrase IX – radiation therapy – residual tumor The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 10. 2. 2014 Accepted: 4. 3. 2014

• Klíčová slova
• karboanhydráza IX, radiorezistence,
• MeSH
• ELISA MeSH
• frakcionace dávky záření MeSH
• hypoxie buňky * účinky záření   MeSH
• karboanhydrasy * krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery * krev   MeSH
• nádorové proteiny * krev   MeSH
• nádory hlavy a krku * enzymologie   krev   metabolismus   radioterapie   MeSH
• prospektivní studie MeSH
• reziduální nádor krev   MeSH
• senioři MeSH
• spinocelulární karcinom enzymologie   krev   metabolismus   radioterapie   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• transport proteinů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• Publikační typ
• abstrakty MeSH

Carbonic anhydrases (CAs) are physiologically important enzymes that catalyze a reversible conversion of carbon dioxide to bicarbonate and participate in ion transport and pH control. Two human isoenzymes, CA IX and CA XII, are overexpressed in cancer and contribute to tumor physiology. Particularly CA IX is confined to only few normal tissues but is ectopically induced in many tumor types mainly due to its strong transcriptional activation by hypoxia accomplished via HIF-1 transcription factor. Therefore, CA IX can serve as a surrogate marker of hypoxia and a prognostic indicator. CA IX appears implicated in cell adhesion and in balance of pH disturbances caused by tumor metabolism. Both tumor-related expression pattern and functional involvement in tumor progression make it a suitable target for anticancer treatment. Here we summarize a current knowledge on CA IX and CA XII, and discuss possibilities of their exploitation for cancer detection, diagnostics, and therapy.

• MeSH
• financování organizované MeSH
• karboanhydrasy metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• nádory enzymologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• HeLa buňky patologie   MeSH
• myši nahé MeSH
• nádorové buněčné linie patologie   MeSH
• nádory děložního čípku diagnóza   genetika   klasifikace   MeSH
• proteiny S100 diagnostické užití   genetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• antigeny nádorové farmakologie   genetika   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• karboanhydrasy biosyntéza   genetika   MeSH
• karcinom patologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin genetika   MeSH
• nádory tračníku patologie   MeSH
• protinádorové antimetabolity farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• antigeny nádorové biosyntéza   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• karboanhydrasy biosyntéza   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém fyziologie   MeSH
• regulace genové exprese genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• antigeny nádorové farmakologie   metabolismus   MeSH
• inhibitory karboanhydras farmakologie   chemická syntéza   MeSH
• izoenzymy antagonisté a inhibitory   MeSH
• karboanhydrasy metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• molekulární struktura MeSH
• nádorové proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• sulfonamidy chemická syntéza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH