Pro první linii léčby chronické myeloidní leukemie chronické fáze (CML-CP) jsou schváleny čtyři tyrozinkinázové inhibitory (TKIs), imatinib, dasatinib, bosutinib a nilotinib. Klinické studie s druhou generací TKIs prokázaly významně hlubší a rychlejší dosažení léčebných odpovědí, ale neměly žádný dopad na prodloužení přežití, pravděpodobně kvůli dostupnosti účinných terapií pro rezistentní pacienty. Ve druhé, třetí linii léčby CML-CP je volba TKIs závislá na příčině selhání léčby (rezistence, intolerance preparátu), komorbiditách pacienta a individuálních léčebných cílech. Asciminib je alosterický inhibitor, který se váže na myristoylové místo proteinu BCR::ABL1 a jeho mechanismus účinku je tedy odlišný od ostatních TKIs. Asciminib je schválen pro léčbu dospělých pacientů s CML-CP, kteří byli již léčeni minimálně dvěma TKIs. Jeho výhodou kromě dobré účinnosti je i relativně nízká toxicita.

Four tyrosine kinase inhibitors (TKIs), imatinib, dasatinib, bosutinib, and nilotinib, have been approved for the first-line treatment of chronic myeloid leukaemia in chronic phase (CML-CP). Clinical trials with second-generation TKIs demonstrated significantly deeper and faster therapeutic responses, but there was no impact on prolonging survival, probably due to the availability of effective treatments for resistant patients. In the second or third line of treatment of CML-CP, the choice of TKIs depends on the cause of treatment failure (resistance or intolerance to the drug), patient comorbidi­ties, and individual therapeutic goals. Asciminib is an allosteric inhibitor that binds a myristoyl site of the BCR-ABL1 protein and its mechanism of action is thus different from that of other TKIs. Asciminib is approved for the treatment of adult patients with CML-CP who were previously treated with at least two TKIs. In addition to its good efficacy, it has the advantage of relatively low toxicity.

• Klíčová slova
• asciminib,
• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Prognóza pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) se za posledních více než 20 let radikálně změnila. Stalo se tak díky zavedení cílené léčby imatinibem, prvním tyrosinkinázovým inhibitorem (TKI), záhy následovaným dalšími TKI 2. a 3. generace. Očekávaná délka dožití pacientů s CML na léčbě TKI dosahuje délky dožití běžné populace. Léčba TKI však není bez rizika. Na jedné straně stojí rozvoj rezistence na léčbu a s ním spojená ztráta léčebné odpovědi, na straně druhé jsou známá rizika nežádoucích účinků, které mohou omezovat kvalitu života, ale mohou být i život ohrožující. Proto nyní do klinické praxe přichází asciminib, nový TKI, který se svým specifickým místem účinku vykazuje potenciál znovu navodit léčebnou odpověď u pacientů rezistentních na předchozí TKI a zároveň vykazuje lepší bezpečnostní profil. Studie I. a III. fáze potvrdily účinnost a bezpečnost asciminibu u nemocných po alespoň dvou neúspěšných liniích léčby. Na základě studie III. fáze (ASCEMBL) byl již asciminib registrován k použití u pacientů v USA a Evropě (včetně ČR). Probíhají i studie zaměřené jak na možnosti kombinační léčby s dostupnými TKI u předléčených pacientů, tak i na možnosti monoterapie asciminibem u nově diagnostikované CML.

Prognosis of patients with chronic myeloid leukaemia (CML) has changed radically over the past 20 years. This was due to the introduction of targeted therapy with imatinib, the first tyrosine kinase inhibitor (TKI), followed by other 2nd and 3rd generation TKIs. The life expectancy of CML patients treated with TKIs is close to that of the general population. However, TKI treatment is not without risk. On the one hand, there is the development of resistance to the TKI followed by loss of treatment response, on the other hand, there are the known risks of adverse events which can affect the quality of life or even be life-threatening. Therefore, asciminib, a new TKI, has been introduced to the clinical practice. With its new mechanism of action, asciminib shows a potential to reinduce the treatment response in patients resistant to previous TKIs while exhibiting an improved safety profile. Phase I and III studies have shown its efficacy and safety in patients after at least 2 previous lines of TKI therapy. Based on a phase III study (ASCEMBL), asciminib has already been registered for use in patients in the US and Europe (including the Czech Republic). Studies are also underway to investigate both the possibility of combination therapy of asciminib with other TKIs in pretreated patients and the possibility of asciminib monotherapy in newly diagnosed CML.

• Klíčová slova
• asciminib, studie ASCEMBL,
• MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• lidé MeSH
• niacinamid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pokrok v terapii chronické myeloidní leukemie vedl k zásadnímu zlepšení prognózy pacientů s tímto onemocněním a k prodloužení délky života prakticky na roveň zdravých vrstevníků. Tato revoluční změna je spojena s objevem imatinibu, následovaného dalšími inhibitory tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitor, TKI) druhé a třetí generace: dasatinibem, nilotinibem, bosutinibem a ponatinibem. Mechanismem účinku všech zmíněných přípravků je jejich vazba do ATP vazebné domény konstitutivně aktivované kinázy BCR: ABL1 a její následná inhibice. Tyrosinkinázové inhibitory však ovlivňují i jiné kinázy a toto „off-target" působení je často skloňováno jako jedna z možných příčin nežádoucích účinků. Kromě toxicity léčby je závažným problémem vznik rezistence na ni, přičemž jejím nejlépe prozkoumaným mechanismem jsou mutace v ATP vazebné doméně. Jako jedno z možných řešení jak intolerance terapie TKI, tak selhání jejího účinku se nabízí i nejnovější přípravek, asciminib, působící odlišně, tj. vazbou do myristoylové kapsy s následnou alosterickou inhibicí kinázy BCR: ABL1. Cestě přípravku do klinické praxe i jeho současnému postavení v terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií se věnuje následující text.

Progress in the chronic myeloid leukemia therapy has led to a significant improvement in the prognosis of this disease, with an increasing life-expectancy comparable to that of healthy peers. This revolutionary change can be attributed to the discovery of imatinib, followed by the development of second and third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as dasatinib, nilotinib, bosutinib, and ponatinib. The drugs act by binding to the constitutively activated BCR: ABL1 kinase ATP-binding domain, which results in its inhibition. However, they also affect other kinases, and this off-target effect is often mentioned as one of the causes of TKI adverse events. Additionally, mutations in the ATP-binding domain are a well-known and extensively studied mechanism of resistance to these TKI. Possible solution both for TKI intolerance and failure is represented by the latest drug, asciminib, which acts differently by binding to the myristoyl pocket and subsequent allosteric inhibition of the BCR:ABL1 kinase. The following text focuses on its path to clinical practice and its current role in the therapy of patients with chronic myeloid leukemia.

• Klíčová slova
• asciminib,
• MeSH
• aplikace orální MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• filadelfský chromozom účinky léků   MeSH
• hypertenze etiologie   MeSH
• kontraindikace MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• niacinamid aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• srdeční arytmie etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Léčba chronické myeloidní leukemie se opírá o tyrosinkinázové inhibitory. V současnosti je v našich podmínkách k dispozici pět přípravků působících cestou ATP vazebné domény (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib a ponatinib), díky nimž se podařilo 10leté přežití pacientů s chronickou myeloidní leukemií zvýšit na téměř 84 %. K nim přibyl nejnovější přírůstek působící cestou vazby do myristoylové kapsy – asciminib. Na výsledky klinických studií ukazující dobrou účinnost i příznivý profil nežádoucích účinků asciminibu navázaly zkušenosti z reálné klinické praxe, které závěry klinických studií potvrdily. V předkládané práci jsou jednak přiblíženy výsledky klinických studií i znalosti z reálné klinické praxe, a následně prezentovány tři případy mladých pacientů, kteří byli léčeni asciminibem ve třetí linii jak pro selhání, tak pro nesnášenlivost předchozí terapie.

The chronic myeloid leukemia treatment is based on tyrosine kinase inhibitors. Currently, there are five available drugs in our conditions that act through the ATP-binding domain (imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, and ponatinib), and as a result, the 10-years survival rate for patients with chronic myeloid leukemia is nearly 84%. There is also the newest drug that works through binding to the myristoyl pocket - asciminib. The results of clinical studies showing good efficacy and a favorable side effects profile of asciminib have been reinforced by experiences from real clinical practice that confirmed the findings of the clinical studies. In the submitted work, the results of clinical studies and knowledge from real clinical practice are presented, followed by three cases of young patients who were treated with asciminib in the third line for both failure and intolerance to previous therapy.

• Klíčová slova
• asciminib,
• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• niacinamid analogy a deriváty   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Publikační typ
• komentáře MeSH

• Klíčová slova
• asciminib,
• MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• diabetes mellitus etiologie   MeSH
• hydroxymočovina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• imatinib mesylát aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

BACKGROUND: Patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia (CML) need long-term therapy with high efficacy and safety. Asciminib, a BCR::ABL1 inhibitor specifically targeting the ABL myristoyl pocket, may offer better efficacy and safety and fewer side effects than currently available frontline ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors (TKIs). METHODS: In a phase 3 trial, patients with newly diagnosed CML were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either asciminib (80 mg once daily) or an investigator-selected TKI, with randomization stratified by European Treatment and Outcome Study long-term survival score category (low, intermediate, or high risk) and by TKI selected by investigators before randomization (including imatinib and second-generation TKIs). The primary end points were major molecular response (defined as BCR::ABL1 transcript levels ≤0.1% on the International Scale [IS]) at week 48, for comparisons between asciminib and investigator-selected TKIs and between asciminib and investigator-selected TKIs in the prerandomization-selected imatinib stratum. RESULTS: A total of 201 patients were assigned to receive asciminib and 204 to receive investigator-selected TKIs. The median follow-up was 16.3 months in the asciminib group and 15.7 months in the investigator-selected TKI group. A major molecular response at week 48 occurred in 67.7% of patients in the asciminib group, as compared with 49.0% in the investigator-selected TKI group (difference, 18.9 percentage points; 95% confidence interval [CI], 9.6 to 28.2; adjusted two-sided P<0.001]), and in 69.3% of patients in the asciminib group as compared with 40.2% in the imatinib group within the imatinib stratum (difference, 29.6 percentage points; 95% CI, 16.9 to 42.2; adjusted two-sided P<0.001). The percentage of patients with a major molecular response at week 48 was 66.0% with asciminib and 57.8% with TKIs in the second-generation TKI stratum (difference, 8.2 percentage points; 95% CI, -5.1 to 21.5). Adverse events of grade 3 or higher and events leading to discontinuation of the trial regimen were less frequent with asciminib (38.0% and 4.5%, respectively) than with imatinib (44.4% and 11.1%) and second-generation TKIs (54.9% and 9.8%). CONCLUSIONS: In this trial comparing asciminib with investigator-selected TKIs and imatinib, asciminib showed superior efficacy and a favorable safety profile in patients with newly diagnosed chronic-phase CML. Direct comparison between asciminib and second-generation TKIs was not a primary objective. (Funded by Novartis; ASC4FIRST ClinicalTrials.gov number, NCT04971226).

• MeSH
• antitumorózní látky * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny * antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie   MeSH
• dospělí MeSH
• imatinib mesylát * terapeutické užití   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• niacinamid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   analogy a deriváty   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH