Brivanib, a promising tyrosine kinase inhibitor, is currently undergoing advanced stages of clinical evaluation for solid tumor therapy. In this work, we investigated possible interactions of this novel drug candidate with ABC drug efflux transporters and cytochrome P450 (CYP450) drug-metabolizing enzymes that participate in cancer multidrug resistance (MDR) and pharmacokinetic drug-drug interactions (DDIs). First, in accumulation experiments with various model substrates, we identified brivanib as an inhibitor of the ABCB1, ABCG2, and ABCC1 transporters. However, in subsequent combination studies employing 3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide proliferation assays in both Madin-Darby canine kidney II (MDCKII) and A431 cellular models, only ABCG2 inhibition was revealed to be able to synergistically potentiate mitoxantrone effects. Advantageous to its possible use as MDR antagonist, brivanib's chemosensitizing properties were not impaired by activity of any of the MDR-associated ABC transporters, as observed in comparative viability assay in the MDCKII cell sublines. In incubation experiments with eight recombinant CYP450s, we found that brivanib potently inhibited CYP2C subfamily members and the CYP2B6 isoform. Finally, in induction studies, we demonstrated that brivanib upregulated ABCB1 and CYP1A2 messenger RNA levels in systemic cell models, although this interaction was not significantly manifested at a functional level. In conclusion, brivanib exhibits potential to cause clinically relevant pharmacokinetic DDIs and act as a modulator of ABCG2-mediated MDR. Our findings might be used as an important background for subsequent in vivo investigations and pave the way for the safe and effective use of brivanib in oncological patients.
- MeSH
- ATP Binding Cassette Transporter, Subfamily G, Member 2 antagonists & inhibitors MeSH
- Alanine analogs & derivatives pharmacology MeSH
- Biotransformation drug effects MeSH
- Cell Line MeSH
- Madin Darby Canine Kidney Cells MeSH
- Drug Resistance, Neoplasm drug effects MeSH
- Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors pharmacology MeSH
- Drug Interactions physiology MeSH
- Humans MeSH
- Drug Resistance, Multiple drug effects MeSH
- Neoplasm Proteins antagonists & inhibitors MeSH
- ATP Binding Cassette Transporter, Subfamily B metabolism MeSH
- Dogs MeSH
- Cytochrome P-450 Enzyme System metabolism MeSH
- Triazines pharmacology MeSH
- Animals MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH
- Dogs MeSH
- Animals MeSH
- Publication type
- Journal Article MeSH
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
Cíl Brivanib je duální inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru a fibroblastového růstového faktoru, které se podílejí na patogenezi hepatocelulárního karcinomu (HCC). Naše mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III srovnávala brivanib se sorafenibem jako terapii HCC první linie. Pacienti a metody Pacienti s pokročilým HCC, kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií, byli náhodným způsobem zařazeni (v poměru 1 : 1) k léčbě sorafenibem v perorální dávce 400 mg dvakrát denně (n = 578) nebo brivanibem v dávce 800 mg jednou denně (n = 577). Primárním výsledným ukazatelem bylo celkové přežití (OS). Sekundární výsledné ukazatele byly doba do progrese (TTP), četnost objektivních odpovědí (ORR), četnost kontroly onemocnění (DCR) podle modifikovaných kritérií RECIST (mRECIST) a bezpečnost. Výsledky Studie neuspěla při dosažení primárního výsledného ukazatele, tedy non‑inferiority OS pro brivanib ve srovnání se sorafenibem, v populaci podle protokolu (n = 1 150; poměr rizik [HR] 1,06; 95,8% interval spolehlivosti [CI] 0,93–1,22), protože byl překročen předem definovaný interval (horní mez CI pro HR ≤ 1,08). Medián OS byl 9,9 měsíce pro sorafenib a 9,5 měsíce pro brivanib. TTP, ORR a DCR byly v obou ramenech studie podobné. Nejčastější nežádoucí příhody 3./4. stupně pro sorafenib a brivanib byly hyponatrémie (9 %, resp. 23 %), zvýšení AST (17 % a 14 %), únava (7 % a 15%), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (15 % a 2 %) a hypertenze (5 % a 13 %). K přerušení léčby v důsledku nežádoucích příhod došlo u 33 % pacientů v rameni sorafenibu a 43 % pacientů v rameni brivanibu; ke snížení dávek došlo v 50 %, resp. 49 %. Závěr Naše studie nedosáhla svého primárního výsledného ukazatele, non‑inferiority brivanibu ve srovnání se sorafenibem z hlediska OS. Oba léky však měly podle dosažených sekundárních výsledných ukazatelů podobnou protinádorovou aktivitu. Brivanib měl přijatelný profil bezpečnosti, ale byl snášen hůře než sorafenib.
- MeSH
- Survival Analysis MeSH
- Benzenesulfonates adverse effects therapeutic use MeSH
- Adult MeSH
- Double-Blind Method MeSH
- Carcinoma, Hepatocellular * drug therapy complications pathology MeSH
- Clinical Trials, Phase III as Topic MeSH
- Quality of Life MeSH
- Middle Aged MeSH
- Humans MeSH
- Pyridines adverse effects therapeutic use MeSH
- Pyrroles adverse effects therapeutic use MeSH
- Randomized Controlled Trials as Topic MeSH
- Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 * drug effects MeSH
- Receptors, Vascular Endothelial Growth Factor * drug effects MeSH
- Aged, 80 and over MeSH
- Aged MeSH
- Neoplasm Staging MeSH
- Triazines adverse effects therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Adult MeSH
- Middle Aged MeSH
- Humans MeSH
- Male MeSH
- Aged, 80 and over MeSH
- Aged MeSH
- Female MeSH
- Publication type
- Research Support, Non-U.S. Gov't MeSH
- Keywords
- brivanib,
- MeSH
- Congresses as Topic * MeSH
- Humans MeSH
- Liver Neoplasms * drug therapy radiotherapy MeSH
- Antineoplastic Agents therapeutic use MeSH
- Check Tag
- Humans MeSH