Antimigrenika jsou dynamicky se vyvíjející skupinou léčiv, u které s nárůstem klinických poznatků o účinnosti adekvátně rostou také poznatky o bezpečnosti a lékových interakcích. Tento článek navazuje na dvě předchozí sdělení publikovaná v tomto odborném periodiku věnovaná problematice lékových interakcí antimigrenik. Jakkoliv by se mohlo zdát, že od odevzdání rukopisu uplynuly pouze tři roky a že se za tak krátkou dobu nic významného v oblasti lékových interakcí neudálo, je spíše opak pravdou. Potvrdilo se s definitivní platností, že nová antimigrenika ze skupiny tzv. gepantů představují v oblasti lékových interakcí problém, neboť klinicky významně interagují s inhibitory a induktory CYP3A4, což vyžaduje ze strany lékaře provedení konkrétních intervencí. Potvrdilo se také, že lasmiditan a zejména biologická léčba jsou z hlediska lékových interakcí velmi bezpečnou terapií.
Antimigraines are a dynamically developing group of drugs, for which, with the increase in clinical knowledge about effectiveness, knowledge about safety and drug interactions also grows adequately. This article follows on from 2 parts of the previous communication published in this professional periodical dedicated to the issue of drug interactions. Although it might seem that only 3 years have passed since the submission of the manuscript and that nothing significant has happened in the field of drug interactions in such a short time, the opposite is more true. It has been definitively confirmed that the new antimigraine drugs from the group of so‐called gepants represent a problem in the area of drug interactions, as they clinically significantly interact with inhibitors and inducers of CYP3A4, which requires the physician to carry out specific interventions. It has also been confirmed that lasmiditan and especially biological treatment are a very safe therapy in terms of drug interactions.
- Klíčová slova
- lasmiditan, rimegepant, ubrogepant, atogepant,
- MeSH
- antagonisté CGRP receptorů farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- farmakoterapie * metody MeSH
- humanizované monoklonální protilátky farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP3A farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- migréna * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Prevalence lékových interakcí v populaci kriticky nemocných je vysoká, ale často se jedná o potenciální lékové interakce s omezenou klinickou významností. Cílem tohoto sdělení je popsat mechanismus a management nikoliv nejčastějších, ale dle autorů klinicky nejvýznamnějších interakcí. Do přehledu jsme zahrnuli interakci karbapenemů a valproátu, inhibitorů CYP 3A4 a tikagreloru, enterální výživy a levodopy, kombinace léčiv prodlužujících QT interval a inhibitorů CYP 3A4 a kvetiapinu.
The prevalence of drug interactions in the critically ill is high, but these are often potential drug interactions of limited clinical relevance. This paper aims to describe the mechanism and management of not the most frequent but, according to the authors, the most clinically significant interactions. These top five interactions include carbapenems and valproate, CYP 3A4 inhibitors and ticagrelor, enteral nutrition and levodopa, combinations of QT prolonging drugs, and CYP 3A4 inhibitors and quetiapine.
- MeSH
- enterální výživa MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP3A farmakologie MeSH
- karbapenemy farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky MeSH
- kyselina valproová farmakokinetika farmakologie MeSH
- lékové interakce * MeSH
- levodopa farmakokinetika farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola MeSH
- quetiapin fumarát farmakologie MeSH
- syndrom dlouhého QT chemicky indukované etiologie MeSH
- ticagrelor farmakologie škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Lenvatinib, a small molecule tyrosine kinase inhibitor (TKI), exhibits good inhibitory effect in several types of carcinomas. Specifically, it is the most effective TKI used for treatment of thyroid cancer. To extend pharmacokinetics data on this anticancer agent, we aimed to identify the metabolites of lenvatinib formed during in vitro incubation of lenvatinib with human hepatic microsomes or recombinant cytochromes P450 (CYPs) by using high performance liquid chromatography and mass spectrometry. The role of CYPs in the oxidation of lenvatinib was initially investigated in hepatic microsomes using specific CYP inhibitors. CYP-catalytic activities in each microsomal sample were correlated with the amounts of lenvatinib metabolites formed by these samples. Further, human recombinant CYPs were employed in the metabolic studies. Based on our data, lenvatinib is metabolized to O-desmethyl lenvatinib, N-descyclopropyl lenvatinib and lenvatinib N-oxide. In the presence of cytochrome b5, recombinant CYP3A4 was the most efficient to form these metabolites. In addition, CYP1A1 significantly contributes to the lenvatinib metabolism. It was even more efficient in forming of O-desmethyl lenvatinib than CYP3A4 in the absence of cytochrome b5. The present study indicates that further research focused on drug-drug interactions, in particular on CYP3A4 and CYP1A1 modulators, is needed. This will pave new avenues towards TKIs-mediated personalized therapy.
- MeSH
- antitumorózní látky metabolismus MeSH
- chinoliny metabolismus MeSH
- fenylmočovinové sloučeniny metabolismus MeSH
- hmotnostní spektrometrie MeSH
- inhibitory cytochromu P450 farmakologie MeSH
- inhibitory proteinkinas metabolismus MeSH
- jaterní mikrozomy enzymologie metabolismus MeSH
- králíci MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- oxidace-redukce MeSH
- potkani Wistar MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 účinky léků metabolismus MeSH
- vysokoúčinná kapalinová chromatografie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- králíci MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Dabrafenib is a BRAF inhibitor used in combination treatment of malignant melanoma and non-small cell lung carcinoma. In this study, we aimed to characterize its interactions with cytochrome P450 (CYP) isoenzymes and ATP-binding cassette (ABC) efflux transporters that have critical impact on the pharmacokinetics of drugs and play a role in drug resistance development. Using accumulation assays, we showed that dabrafenib inhibited ABCG2 and, less potently, ABCB1 transporter. We also confirmed dabrafenib as a CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, and CYP3A5 inhibitor. Importantly, inhibition of ABCG2 and CYP3A4 by dabrafenib led to the potentiation of cytotoxic effects of mitoxantrone and docetaxel toward respective resistant cell lines in drug combination studies. On the contrary, the synergistic effect was not consistently observed in ABCB1-expressing models. We further demonstrated that mRNA levels of ABCB1, ABCG2, ABCC1, and CYP3A4 were increased after 24 h and 48 h exposure to dabrafenib. Overall, our data confirm dabrafenib as a drug frequently and potently interacting with ABC transporters and CYP isoenzymes. This feature should be addressed with caution when administering dabrafenib to patients with polypharmacy but also could be utilized advantageously when designing new dabrafenib-containing drug combinations to improve the therapeutic outcome in drug-resistant cancer.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- antitumorózní látky aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- buňky MDCK MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A genetika metabolismus MeSH
- daunomycin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- imidazoly aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- inhibitory cytochromu P450 aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- messenger RNA genetika metabolismus MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oximy aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- P-glykoprotein antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- psi MeSH
- regulace genové exprese účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- psi MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Sesquiterpene lactone helenalin is used as an antiphlogistic in European and Chinese folk medicine. The pharmacological activities of helenalin have been extensively investigated, yet insufficient information exists about its metabolic properties. The objectives of the present study were (1) to investigate the in vitro NADPH-dependent metabolism of helenalin (5 and 100 μM) using human and rat liver microsomes and liver cytosol, (2) to elucidate the role of human cytochrome P450 (CYP) enzymes in its oxidative metabolism, and (3) to study the inhibition of human CYPs by helenalin. Five oxidative metabolites were detected in NADPH-dependent human and rat liver microsomal incubations, while two reduced metabolites were detected only in NADPH-dependent human microsomal and cytosolic incubations. In human liver microsomes, the main oxidative metabolite was 14-hydroxyhelenalin, and in rat liver microsomes 9-hydroxyhelenalin. The overall oxidation of helenalin was several times more efficient in rat than in human liver microsomes. In humans, CYP3A4 and CYP3A5 followed by CYP2B6 were the main enzymes responsible for the hepatic metabolism of helenalin. The extrahepatic CYP2A13 oxidized helenalin most efficiently among CYP enzymes, possessing the Km value of 0.6 μM. Helenalin inhibited CYP3A4 (IC50 = 18.7 μM) and CYP3A5 (IC50 = 62.6 μM), and acted as a mechanism-based inhibitor of CYP2A13 (IC50 = 1.1 μM, KI = 6.7 μM, and kinact = 0.58 ln(%)/min). It may be concluded that the metabolism of helenalin differs between rats and humans, in the latter its oxidation is catalyzed by hepatic CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7, and extrahepatic CYP2A13.
- MeSH
- druhová specificita MeSH
- inhibiční koncentrace 50 MeSH
- inhibitory cytochromu P450 aplikace a dávkování metabolismus farmakologie MeSH
- jaterní mikrozomy metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- NADP metabolismus MeSH
- potkani Wistar MeSH
- seskviterpeny guajanové aplikace a dávkování metabolismus farmakologie MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 účinky léků metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
The vast majority of approved drugs are metabolized by the five major cytochrome P450 (CYP) isozymes, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4. Inhibition of CYP isozymes can cause drug-drug interactions with severe pharmacological and toxicological consequences. Computational methods for the fast and reliable prediction of the inhibition of CYP isozymes by small molecules are therefore of high interest and relevance to pharmaceutical companies and a host of other industries, including the cosmetics and agrochemical industries. Today, a large number of machine learning models for predicting the inhibition of the major CYP isozymes by small molecules are available. With this work we aim to go beyond the coverage of existing models, by combining data from several major public and proprietary sources. More specifically, we used up to 18815 compounds with measured bioactivities to train random forest classification models for the individual CYP isozymes. A major advantage of the new data collection over existing ones is the better representation of the minority class, the CYP inhibitors. With the new data collection we achieved inhibitor-to-non-inhibitor ratios in the order of 1:1 (CYP1A2) to 1:3 (CYP2D6). We show that our models reach competitive performance on external data, with Matthews correlation coefficients (MCCs) ranging from 0.62 (CYP2C19) to 0.70 (CYP2D6), and areas under the receiver operating characteristic curve (AUCs) between 0.89 (CYP2C19) and 0.92 (CYPs 2D6 and 3A4). Importantly, the models show a high level of robustness, reflected in a good predictivity also for compounds that are structurally dissimilar to the compounds represented in the training data. The best models presented in this work are freely accessible for academic research via a web service.
- MeSH
- inhibitory cytochromu P450 chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- molekulární modely MeSH
- molekulární struktura MeSH
- strojové učení * MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- alkoholismus komplikace MeSH
- antidepresiva škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- bupropion * terapeutické užití MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 fyziologie MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP2D6 farmakokinetika MeSH
- Korsakovův syndrom diagnóza etiologie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nauzea chemicky indukované MeSH
- P-glykoprotein fyziologie genetika MeSH
- polymorfismus genetický MeSH
- venlafaxin hydrochlorid * farmakokinetika otrava MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Wernickeova encefalopatie diagnóza etiologie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Riziko lékových interakcí je u antiepileptik vysoké. Výsledek může být buď prospěšný, kdy dojde ke zvýšení terapeutického účinku, nebo škodlivý, jestliže se zvýší riziko nežádoucího účinku nebo se sníží terapeutický efekt léčiva. Skutečný vliv lékové interakce je velice obížné predikovat vzhledem k významné interindividuální variabilitě mezi pacienty. Terapeutické monitorování léčiv je metoda používaná jako nástroj k dosažení optimálního dávkovacího režimu u konkrétního pacienta s epilepsií.
The propensity of drug-drug interactions in antiepileptic drugs is high. The outcome either may be beneficial, if the therapeutic potency of the drug is enhanced, or harmful if the interaction causes an increase in the adverse effects of the drug or if a reduction in efficacy occurs. It is difficult to predict the full extent of drug interactions because of the large interindividual variation between patients. Therapeutic drug monitoring has been used as a tool to optimize therapy regimens for individual patient with epilepsy.
An evaluation of possible interactions with enzymes of drug metabolism (cytochromes P450, CYP) is an important part of studies on safety and, in general, on the properties of any drug or biologically active compound. The article is focused on the preliminary metabolic study of selected 2,6,9-trisubstituted purine kinase inhibitors with significant anticancer activities which we have developed. The compounds BP-21 and BP-117 represent strong CDK inhibitors and the compound BPA-302 was developed as selective FLT3-ITD kinase inhibitor. Here, emphasis is placed on interactions of these compounds with the nine most important forms of CYP to evaluate the possibility of inhibition of these enzymes. The possibility of their inhibitory effect was studied in vitro on selected human liver microsomal CYP enzymes. The most affected enzyme was CYP2C19. Its activity dropped to 22 % of its original value by BPA 302, to 13 % by BP-21 and to 6 % by BP-117 at the highest concentration tested (250 µmol·l(-1)). The results suggest that the metabolism of concomitantly administered drugs should not be significantly affected at lower doses. Molecular docking of BPA-302 indicated that it can bind to active site of both CYP2C19 and CYP2D6 enzymes above the heme cofactor corroborating the experimental data.
- MeSH
- inhibitory cytochromu P450 chemie farmakologie MeSH
- inhibitory proteinkinas chemie farmakologie MeSH
- izoenzymy MeSH
- jaterní mikrozomy účinky léků enzymologie MeSH
- kinetika MeSH
- konformace proteinů MeSH
- lékové interakce MeSH
- lidé MeSH
- puriny chemie farmakologie MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 chemie metabolismus MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Lékovou interakci lze definovat jako změnu účinku léku následkem současného podávání tohoto léku s lékem jiným či s více jinými léky, s určitou potravou, nápojem či jinou chemickou látkou. Nežádoucí lékové interakce patří mezi nežádoucí účinky léčiv. Výskyt lékových interakcí stoupá s počtem užívaných léků. Současná farmakoterapie i nedostatky systému zdravotnické péče přinášejí riziko lékových interakcí, nepravých lékových interakcí a duplicit. Závažné lékové interakce mohou způsobit i volně prodejná léčiva, které nemocný užívá většinou bez vědomí ošetřujícího lékaře. Základním zdrojem informací o známých lékových interakcích konkrétního léku je souhrn údajů o přípravku. Autoři dělí lékové interakce na interakce vedoucí k zesílení účinku, k zeslabení účinku, k potenciaci či ke vzniku nového nežádoucího účinku a k velmi závažnému až fatálnímu nežádoucímu účinku. Článek je doplněn tabulkou příkladů konkrétních lékových interakcí vedoucí k velmi závažnému až fatálnímu nežádoucímu účinku.
Drug interaction can be defined as the change of an effect of a drug owing to synchronous giving of this drug with the another one or with more other drugs, with certain food, drink or an other chemical substance. Undesirable drug interactions belong to adverse drug effects. An occurance of drug interactions increases with a number of using drugs. A contemporary pharmacotherapy and deficiencies in a health care system bring a risk of drug interactions, false drug interactions and duplicities. Series drug interactions can cause also "over the counter" drugs which patient uses mostly without an advisement of a treating medical doctor. A basic source of information about known drug interactions of a concrete patient is the Summary of Product Characteristics. Authors divide drug interactions to interactions leading to an amplifying of an effect, to a reducing of an effect, to a potentiation of an adverse effect or to a rise of a new one and to a very serious up to a fatal adverse effect. The article is completed with a table of examples of drug interactions leading to a very serious up to a fatal adverse effect.
- Klíčová slova
- QT interval,
- MeSH
- cytochrom P-450 CYP2D6 MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP3A MeSH
- lékové interakce * MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- P-glykoproteiny MeSH
- serotoninový syndrom MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
