Primární poruchy metabolismu monoaminových neurotransmiterů jsou skupinou vzácných dědičných neurometabolických onemocnění. Dominantními znaky jsou nástup příznaků v časném dětství, polymorfní symptomatologie s variabilní prognózou, obtížná definitivní diagnostika a ve většině případů absence kauzální terapie. Mnoho pacientů celosvětově zůstává nediagnostikováno, jelikož mezi zdravotníky nejsou tato onemocnění známá. Autoři si kladou za cíl obeznámit zdravotnickou veřejnost s nejdůležitějšími jednotkami z této skupiny onemocnění.

Primary disorders of monoamine neurotransmitters are a group of rare inherited neurometabolic diseases. Dominant signs of these disorders are the appearance of first symptoms in early childhood, polymorph symptomatology with variable prognosis, difficult definitive diagnosis, and in most cases, absence of causal therapy. Many patients worldwide stay undiagnosed since there is a lack of sufficient knowledge among health professionals. The authors tend to familiarize health professionals with the most important representatives of these disorders.

• Klíčová slova
• psychomotorická retardace,
• MeSH
• dítě MeSH
• dystonie * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• fenylketonurie * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• genetická terapie MeSH
• lidé MeSH
• neurotransmiterové látky metabolismus   nedostatek   škodlivé účinky   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

OBJECTIVE: Glycine encephalopathy, also known as nonketotic hyperglycinemia (NKH), is an inherited neurometabolic disorder with variable clinical course and severity, ranging from infantile epileptic encephalopathy to psychiatric disorders. A precise phenotypic characterization and an evaluation of predictive approaches are needed. METHODS: Longitudinal clinical and biochemical data of 25 individuals with NKH from the patient registry of the International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders were studied with in silico analyses, pathogenicity scores, and molecular modeling of GLDC and AMT variants. RESULTS: Symptom onset (p < 0.01) and diagnosis occur earlier in life in severe NKH (p < 0.01). Presenting symptoms affect the age at diagnosis. Psychiatric problems occur predominantly in attenuated NKH. Onset age ≥ 3 months (66% specificity, 100% sensitivity, area under the curve [AUC] = 0.87) and cerebrospinal fluid (CSF)/plasma glycine ratio ≤ 0.09 (57% specificity, 100% sensitivity, AUC = 0.88) are sensitive indicators for attenuated NKH, whereas CSF glycine concentration ≥ 116.5μmol/l (100% specificity, 93% sensitivity, AUC = 0.97) and CSF/plasma glycine ratio ≥ 0.15 (100% specificity, 64% sensitivity, AUC = 0.88) are specific for severe forms. A ratio threshold of 0.128 discriminates the overlapping range. We present 10 new GLDC variants. Two mild variants resulted in attenuated, whereas 2 severe variants or 1 mild and 1 severe variant led to severe phenotype. Based on clinical, biochemical, and genetic parameters, we propose a severity prediction model. INTERPRETATION: This study widens the phenotypic spectrum of attenuated NKH and expands the number of pathogenic variants. The multiparametric approach provides a promising tool to predict disease severity, helping to improve clinical management strategies. ANN NEUROL 2022;92:292-303.

• MeSH
• fenotyp MeSH
• glycin mozkomíšní mok   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• neketotická hyperglycinemie * diagnóza   genetika   patologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Inherited disorders of neurotransmitter metabolism are rare neurodevelopmental diseases presenting with movement disorders and global developmental delay. This study presents the results of the first standardized deep phenotyping approach and describes the clinical and biochemical presentation at disease onset as well as diagnostic approaches of 275 patients from the registry of the International Working Group on Neurotransmitter related Disorders. The results reveal an increased rate of prematurity, a high risk for being small for gestational age and for congenital microcephaly in some disorders. Age at diagnosis and the diagnostic delay are influenced by the diagnostic methods applied and by disease-specific symptoms. The timepoint of investigation was also a significant factor: delay to diagnosis has decreased in recent years, possibly due to novel diagnostic approaches or raised awareness. Although each disorder has a specific biochemical pattern, we observed confounding exceptions to the rule. The data provide comprehensive insights into the phenotypic spectrum of neurotransmitter disorders.

• MeSH
• biogenní aminy metabolismus   MeSH
• fenotyp MeSH
• genetické nemoci vrozené diagnóza   patologie   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• těhotenství MeSH
• vedení porodu MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Inherited disorders of neurotransmitter metabolism are a group of rare diseases, which are caused by impaired synthesis, transport, or degradation of neurotransmitters or cofactors and result in various degrees of delayed or impaired psychomotor development. To assess the effect of neurotransmitter deficiencies on intelligence, quality of life, and behavior, the data of 148 patients in the registry of the International Working Group on Neurotransmitter Related Disorders (iNTD) was evaluated using results from standardized age-adjusted tests and questionnaires. Patients with a primary disorder of monoamine metabolism had lower IQ scores (mean IQ 58, range 40-100) within the range of cognitive impairment (<70) compared to patients with a BH4 deficiency (mean IQ 84, range 40-129). Short attention span and distractibility were most frequently mentioned by parents, while patients reported most frequently anxiety and distractibility when asked for behavioral traits. In individuals with succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency, self-stimulatory behaviors were commonly reported by parents, whereas in patients with dopamine transporter deficiency, DNAJC12 deficiency, and monoamine oxidase A deficiency, self-injurious or mutilating behaviors have commonly been observed. Phobic fears were increased in patients with 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency, while individuals with sepiapterin reductase deficiency frequently experienced communication and sleep difficulties. Patients with BH4 deficiencies achieved significantly higher quality of life as compared to other groups. This analysis of the iNTD registry data highlights: (a) difference in IQ and subdomains of quality of life between BH4 deficiencies and primary neurotransmitter-related disorders and (b) previously underreported behavioral traits.

• MeSH
• chování MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp * MeSH
• inteligence MeSH
• internacionalita MeSH
• kognitivní dysfunkce etiologie   MeSH
• kojenec MeSH
• kvalita života * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• neurotransmiterové látky nedostatek   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• registrace MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Inherited monoamine neurotransmitter disorders (iMNDs) are rare disorders with clinical manifestations ranging from mild infantile hypotonia, movement disorders to early infantile severe encephalopathy. Neuroimaging has been reported as non-specific. We systematically analyzed brain MRIs in order to characterize and better understand neuroimaging changes and to re-evaluate the diagnostic role of brain MRI in iMNDs. 81 MRIs of 70 patients (0.1-52.9 years, 39 patients with tetrahydrobiopterin deficiencies, 31 with primary disorders of monoamine metabolism) were retrospectively analyzed and clinical records reviewed. 33/70 patients had MRI changes, most commonly atrophy (n = 24). Eight patients, six with dihydropteridine reductase deficiency (DHPR), had a common pattern of bilateral parieto-occipital and to a lesser extent frontal and/or cerebellar changes in arterial watershed zones. Two patients imaged after acute severe encephalopathy had signs of profound hypoxic-ischemic injury and a combination of deep gray matter and watershed injury (aromatic l-amino acid decarboxylase (AADCD), tyrosine hydroxylase deficiency (THD)). Four patients had myelination delay (AADCD; THD); two had changes characteristic of post-infantile onset neuronal disease (AADCD, monoamine oxidase A deficiency), and nine T2-hyperintensity of central tegmental tracts. iMNDs are associated with MRI patterns consistent with chronic effects of a neuronal disorder and signs of repetitive injury to cerebral and cerebellar watershed areas, in particular in DHPRD. These will be helpful in the (neuroradiological) differential diagnosis of children with unknown disorders and monitoring of iMNDs. We hypothesize that deficiency of catecholamines and/or tetrahydrobiopterin increase the incidence of and the CNS susceptibility to vascular dysfunction.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie * MeSH
• mapování mozku metody   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mozek diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• vrozené poruchy metabolismu aminokyselin diagnostické zobrazování   patologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• farmaceutická chemie MeSH
• klinická chemie MeSH
• léčivé přípravky MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• chemie, klinická chemie
• farmacie a farmakologie
• biochemie

• MeSH
• pediatrie MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie

• MeSH
• dítě MeSH
• epilepsie MeSH
• nádory nervového systému MeSH
• nemoci nervového systému MeSH
• neurologie MeSH
• novorozenec MeSH
• pediatrie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Lékařské vědy. Lékařství
• NLK Obory
• pediatrie
• neurologie

• MeSH
• gastrointestinální nemoci diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• nemoci jater diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gastroenterologie
• hepatologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

• MeSH
• biomedicínský výzkum MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• fyziologie MeSH
• klinické lékařství MeSH
• patologie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH

• Konspekt
• Experimentální medicína
• Učební osnovy. Vyučovací předměty. Učebnice
• NLK Obory
• patologie
• fyziologie
• NLK Publikační typ
• učebnice vysokých škol
• kolektivní monografie