The backbone of therapy for elderly patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia consists of hypomethylating agents 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC) and 5-azacytidine (AZA). However, resistance frequently emerges during treatment. To investigate the mechanisms of resistance, we generated DAC-resistant variants of the acute myeloid leukemia cell lines, MOLM-13 and SKM-1, through their prolonged cultivation in increasing concentrations of DAC. The resistant cell variants, MOLM-13/DAC and SKM-1/DAC, exhibited cross-resistance to cytarabine and gemcitabine, but remained sensitive to AZA. Existing studies have suggested that the loss of deoxycytidine kinase (DCK) may play an important role in DAC resistance. DCK is critical for DAC activation, but the precise mechanisms of its downregulation remain incompletely understood. We identified a novel point mutation (A180P) in DCK, which results in acquired DAC resistance. Although the DCK mRNA was actively transcribed, the mutant protein was not detected in DAC-resistant cells. The transfection of HEK293 cells with the mutant DCK, combined with proteasomal inhibition, revealed rapid proteasomal degradation, establishing a mechanistic link between the A180P mutation and DCK loss, not previously described. This highlights the importance of also evaluating DCK at the protein and/or enzymatic activity levels in patients. The loss of functional DCK impairs the phosphorylation of deoxynucleosides, conferring resistance to DAC, gemcitabine, and cytarabine, but AZA, phosphorylated by uridine-cytidine kinase, remains effective and may represent a therapeutic alternative for patients with acquired DAC resistance.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * genetika   farmakoterapie   MeSH
• azacytidin * farmakologie   analogy a deriváty   MeSH
• chemorezistence * genetika   účinky léků   MeSH
• cytarabin farmakologie   MeSH
• decitabin * farmakologie   MeSH
• deoxycytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• deoxycytidinkinasa * genetika   metabolismus   MeSH
• HEK293 buňky MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• protinádorové antimetabolity * farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE OF REVIEW: Testicular germ cell tumours (TGCTs) exhibit, in contrast to other cancer types, a relatively low mutational burden. However, numerous epigenetic alterations have been shown to impact TGCT. In this review, we summarize the most relevant findings of the past 2 years. RECENT FINDINGS: Recent studies focused on the functions of microRNAs and the impact of aberrant DNA methylation. Moreover, several epigenetic drugs with antineoplastic effects in TGCTs were identified. SUMMARY: Aberrant DNA methylation and differentially expressed microRNAs have an important effect on TGCT pathogenesis. Moreover, differential DNA methylation patterns were found to be specific for different TGCT subtypes. Various microRNAs, such as miR-371a-3p, were found to be highly sensitive and specific biomarkers for TGCT. The epigenetic drugs guadecitabine, animacroxam, and JQ1 showed promising effects on TGCT in preclinical in-vivo and in-vitro studies.

• MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• azepiny terapeutické užití   MeSH
• cinnamáty terapeutické užití   MeSH
• epigeneze genetická genetika   MeSH
• germinální a embryonální nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA genetika   MeSH
• mikro RNA genetika   MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nekódující RNA genetika   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• testikulární nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• triazoly terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• DNA modifikační methylasy genetika   metabolismus   MeSH
• DNA-(cytosin-5)-methyltransferasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• epigeneze genetická MeSH
• hematopoetické kmenové buňky MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA * genetika   účinky léků   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy * farmakoterapie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• guadecitabine, gilteritinib,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * farmakoterapie   genetika   MeSH
• analýza přežití MeSH
• aniliny terapeutické užití   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyraziny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

In acute myeloid leukemia (AML), specific genomic aberrations induce aberrant methylation, thus directly influencing the transcriptional programing of leukemic cells. Therefore, therapies targeting epigenetic processes are advocated as a promising therapeutic tool for AML treatment. However, to develop new therapies, a comprehensive understanding of the mechanism(s) driving the epigenetic changes as a result of acquired genetic abnormalities is necessary. This understanding is still lacking. In this study, we performed genome-wide CpG-island methylation profiling on pediatric AML samples. Six differentially methylated genomic regions within two genes, discriminating inv(16)(p13;q22) from non-inv(16) pediatric AML samples, were identified. All six regions had a hypomethylated phenotype in inv(16) AML samples, and this was most prominent at the regions encompassing the meningioma (disrupted in balanced translocation) 1 (MN1) oncogene. MN1 expression primarily correlated with the methylation level of the 3' end of the MN1 exon-1 locus. Decitabine treatment of different cell lines showed that induced loss of methylation at the MN1 locus can result in an increase of MN1 expression, indicating that MN1 expression is coregulated by DNA methylation. To investigate this methylation-associated mechanism, we determined the expression of DNA methyltransferases in inv(16) AML. We found that DNMT3B expression was significantly lower in inv(16) samples. Furthermore, DNMT3B expression correlated negatively with MN1 expression in pediatric AML samples. Importantly, depletion of DNMT3B impaired remethylation efficiency of the MN1 exon-1 locus in AML cells after decitabine exposure. These findings identify DNMT3B as an important coregulator of MN1 methylation. Taken together, this study shows that the methylation level of the MN1 exon-1 locus regulates MN1 expression levels in inv(16) pediatric AML. This methylation level is dependent on DNMT3B, thus suggesting a role for DNMT3B in leukemogenesis in inv(16) AML, through MN1 methylation regulation.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie krev   genetika   patologie   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• CpG ostrůvky genetika   MeSH
• decitabin MeSH
• dítě MeSH
• DNA-(cytosin-5-)methyltransferasa metabolismus   MeSH
• epigeneze genetická genetika   MeSH
• exony genetika   MeSH
• fúzní onkogenní proteiny genetika   MeSH
• hybridizace nukleových kyselin metody   MeSH
• karcinogeneze genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• promotorové oblasti (genetika) genetika   MeSH
• regulace genové exprese u leukemie * MeSH
• sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů metody   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

DNA methylation plays a pivotal role in the etiology of cancer by mediating epigenetic silencing of cancer-related genes. Since the relationship between aberrant DNA methylation and cancer has been understood, there has been an explosion of research at developing anti-cancer therapies that work by inhibiting DNA methylation. From the discovery of first DNA hypomethylating drugs in the 1980s to recently discovered second generation pro-drugs, exceedingly large number of studies have been published that describe the DNA hypomethylation-based anti-neoplastic action of these drugs in various stages of the pre-clinical investigation and advanced stages of clinical development. This review is a comprehensive report of the literature published in past 40 years, on so far discovered nucleosidic DNA methylation inhibitors in chronological order. The review will provide a complete insight to the readers about the mechanisms of action, efficacy to demethylate and re-express various cancer-related genes, anti-tumor activity, cytotoxicity profile, stability, and bioavailability of these drugs. The review further presents the far known mechanisms of primary and secondary resistance to azanucleoside drugs. Finally, the review highlights the ubiquitous role of DNA hypomethylating epi-drugs as chemosensitizers and/or priming agents, and recapitulate the combinatorial cancer preventive effects of these drugs with other epigenetic agents, conventional chemo-drugs, or immunotherapies. This comprehensive review analyzes the beneficial characteristics and drawbacks of nucleosidic DNA methylation inhibitors, which will assist the pre-clinical and clinical researchers in the design of future experiments to improve the therapeutic efficacy of these drugs and circumvent the challenges in the path of successful epigenetic therapy.

• MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• chemorezistence MeSH
• DNA-(cytosin-5)-methyltransferasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• nukleosidy farmakologie   MeSH
• objevování léků * MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• thioguanin farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Akutní myeloidní leukemie je klonální maligní onemocnění krvetvorby postihující převážně starší nemocné. Dříve téměř vždy fatální onemocnění je dnes vyléčitelné u 35–40 % mladších nemocných. Základem kurativní léčby je již několik desítek let indukční chemoterapie podle protokolu “7 + 3”, následovaná konsolidační léčbou. Velká část pacientů léčených jen samotnou chemoterapií však záhy po léčbě prodělá relaps a umírá na progredující onemocnění. Alogenní transplantace krvetvorných buněk nadále představuje nejúčinnější konsolidační léčbu pro nemocné se střední a nepříznivou cytogenetickou prognózou. Cytogenetická a molekulárněbiologická vyšetření ukazují na velkou heterogenitu onemocnění. Akutní myeloidní leukemie vzniká často na podkladě rekurentních genetických změn, které představují možné terapeutické cíle pro nové léky. Perspektivou moderní léčby je molekulárně cílená terapie, která bude schopna v kombinaci s chemoterapií zastavit proliferaci a eradikovat maligně změněné hematopoetické buňky v kostní dřeni bez nutnosti podstoupit alogenní transplantaci krvetvorných buněk, analogicky léčbě akutní promyelocytární leukemie. Vzhledem ke stárnutí populace pacientů s akutní myeloidní leukemií neustále přibývá, a potřeba nových léků se tak stává urgentní. Lepší pochopení biologie onemocnění s vývojem nových skupin léků jsou předpokladem pro zásadní zlepšení prognózy nemocných. Článek přináší přehled současných terapeutických přístupů i nových léčebných modalit na poli léčby akutní myeloidní leukemie.

Acute myeloid leukaemia is a clonal malignant disease affecting mainly elderly patients. This previously nearly always fatal disease is now curable in 35–40 % of younger patients. The basis of curative therapy has for several decades been induction chemotherapy using the protocol “7 + 3”, followed by consolidation therapy. A large proportion of patients treated with chemotherapy alone undergo relapse soon after treatment and die from disease progression. Allogeneic stem cell transplantation remains the most effective consolidation strategy for patients with intermediate and unfavourable prognosis based on cytogenetics. Cytogenetic and molecular-biology analyses show high heterogeneity of the disease. Acute myeloid leukaemia often arises from recurrent genetic changes that represent potential therapeutic targets for new drugs. Modern treatment modalities should involve molecularly targeted therapy, capable of stopping proliferation, in combination with chemotherapy and eradication of malignantly modified hematopoietic cells in the bone marrow without the need for allogeneic stem cell transplantation, analogously to the treatment of acute promyelocytic leukaemia. As the population ages, the number of patients with acute myeloid leukaemia is constantly growing and the need for new drugs is becoming urgent. A better understanding of disease biology and the development of new classes of drugs are essential prerequisites for improving patient prognosis. The article presents a review of current therapeutic strategies and new treatment modalities in the field of acute myeloid leukaemia therapy.

• Klíčová slova
• hypometylační látky,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * diagnóza   klasifikace   terapie   MeSH
• antracykliny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cytarabin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cytostatické látky terapeutické užití   MeSH
• daunomycin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• farnesyltranstransferasa antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• indukční chemoterapie MeSH
• isocitrátdehydrogenasa antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorová antibiotika MeSH
• protinádorové antimetabolity MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH
• tyrosinkinasa 3 podobná fms antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• anemie farmakoterapie   MeSH
• autologní transplantace MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• imunoglobuliny - Fc fragmenty terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• mutace genetika   MeSH
• myelodysplastické syndromy * diagnóza   patofyziologie   terapie   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

The androgen receptor (AR) plays an essential role in the development and progression of prostate cancer. Castration-resistant prostate cancer (CRPC) is a consequence of androgen deprivation therapy. Unchecked CRPC followed by metastasis is lethal. Some CRPCs show decreased AR gene expression due to epigenetic mechanisms such as DNA methylation and histone deacetylation. The aim of this study was to epigenetically modulate the methylated state of the AR gene leading to targeted demethylation and AR gene expression in androgen-independent human prostate cancer DU145 cell line, representing the CRPC model with very low or undetectable AR levels. The cell treatment was based on single and combined applications of two epigenetic inhibitors, sodium butyrate (NaB) as histone deacetylases inhibitor and 5'-Aza-2'-deoxycytidine (Aza-dC) as DNA methyltransferases inhibitor. We found that the Aza-dC in combination with NaB may help reduce the toxicity of higher NaB concentrations in cancer cells. In normal RWPE-1 cells and even stronger in cancer DU145 cells, the combined treatment induced both AR gene expression on the mRNA level and increased histone H4 acetylation in AR gene promoter. Also activation and maintenance of G2/M cell cycle arrest and better survival in normal RWPE-1 cells compared to cancer DU145 cells were observed after the treatments. These results imply the selective toxicity effect of both inhibitors used and their potentially more effective combined use in the epigenetic therapy of prostate cancer patients.

• MeSH
• androgenní receptory genetika   MeSH
• azacytidin aplikace a dávkování   analogy a deriváty   MeSH
• epigenomika MeSH
• histondeacetylasy genetika   MeSH
• inhibitory histondeacetylas aplikace a dávkování   MeSH
• kyselina máselná aplikace a dávkování   MeSH
• lidé MeSH
• metylace DNA účinky léků   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prostaty rezistentní na kastraci farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• promotorové oblasti (genetika) MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• vosaroxin, quizartinib, midostaurin,
• MeSH
• akutní myeloidní leukemie * etiologie   farmakoterapie   patologie   MeSH
• aminoglykosidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• azacytidin analogy a deriváty   farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• benzothiazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   MeSH
• decitabin MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• gemtuzumab MeSH
• humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• indukční chemoterapie metody   MeSH
• konsolidační chemoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• naftyridiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• niacinamid analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• paliativní péče MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• sorafenib MeSH
• staurosporin analogy a deriváty   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thiazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH