Endometrial cancer (EC) is the most common gynecological malignancy in developed countries. The present study aimed to determine the frequency of germline pathogenic variants (PV) in patients with EC. In this multicenter retrospective cohort study, germline genetic testing (GGT) was performed in 527 patients with EC using a next generation sequencing panel targeting 226 genes, including 5 Lynch syndrome (LS) and 14 hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) predisposition genes, and 207 candidate predisposition genes. Gene-level risks were calculated using 1,662 population-matched controls (PMCs). Patients were sub-categorized to fulfill GGT criteria for LS, HBOC, both or none. A total of 60 patients (11.4%) carried PV in LS (5.1%) and HBOC (6.6%) predisposition genes, including two carriers of double PV. PV in LS genes conferred a significantly higher EC risk [odds ratio (OR), 22.4; 95% CI, 7.8-64.3; P=1.8×10-17] than the most frequently altered HBOC genes BRCA1 (OR, 3.9; 95% CI, 1.6-9.5; P=0.001), BRCA2 (OR, 7.4; 95% CI, 1.9-28.9; P=0.002) and CHEK2 (OR, 3.2; 95% CI, 1.0-9.9; P=0.04). Furthermore, >6% of patients with EC not fulfilling LS or HBOC GGT indication criteria carried a PV in a clinically relevant gene. Carriers of PV in LS genes had a significantly lower age of EC onset than non-carriers (P=0.01). Another 11.0% of patients carried PV in a candidate gene (the most frequent were FANCA and MUTYH); however, their individual frequencies did not differ from PMCs (except for aggregated frequency of loss-of-function variants in POLE/POLD1; OR, 10.44; 95% CI, 1.1-100.5; P=0.012). The present study demonstrated the importance of GGT in patients with EC. The increased risk of EC of PV carriers in HBOC genes suggests that the diagnosis of EC should be included in the HBOC GGT criteria.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- lidé MeSH
- nádory kůže * etiologie genetika MeSH
- syndrom bazocelulárního névu genetika patologie prevence a kontrola MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genetické poradenství MeSH
- genetické testování MeSH
- lidé MeSH
- nádory prsu * etiologie genetika MeSH
- nádory vaječníků * etiologie genetika MeSH
- profylaktická mastektomie MeSH
- rizikové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Rozšířené panelové testování dědičných nádorových dispozic metodou masivně paralelního sekvenování vede k nálezu heterozygotních patogenních variant v genech pro autozomálně recesivně dědičné nádorové syndromy. Ke stanovení míry rizika rozvoje solidních nádorů a vhodné dispenzarizace pro heterozygoty nejsou u většiny těchto genů v současnosti k dispozici klinická guidelines ani není definován postup pro další genetické vyšetření v rodině a u jejich partnerů. Naším cílem bylo na základě současných poznatků vytvořit "české guidelines" pro tyto případy. V předkládané práci uvádíme přehled vybraných genů pro autozomálně recesivně dědičné nádorové syndromy, rozdělený do dvou skupin - geny pro Fanconiho anémii a geny pro ostatní autozomálně recesivně dědičné nádorové syndromy. V každé části je vytvořena souhrnná tabulka, která obsahuje frekvenci heterozygotů mutace daného genu v populaci, riziko nádorů u heterozygotů a návrh dispenzarizace a doporučení pro predikce v rodině a ke genetickému vyšetření partnerů heterozygotů. Prediktivní vyšetření je vhodné provádět tam, kde je u heterozygotů zvýšené riziko nádorových onemocnění a/nebo je předpoklad další reprodukce a vyšší frekvence heterozygotů v populaci, tedy i zvýšeného rizika autozomálně recesivního syndromu pro děti nosiče mutace. Uvedené návrhy a doporučení vycházejí ze současných poznatků a v budoucnosti je bude potřeba dále korigovat dle přibývajících znalostí o stávajících nebo dalších, dosud neprozkoumaných, genech.
Expanded gene panel testing for hereditary cancer predispositions using massive parallel sequencing can identify heterozygous pathogenic variants of genes that cause autosomal recessive inherited cancer syndromes. There are no clinical guidelines regarding assessment of the risk of developing solid tumors or for developing appropriate surveillance strategies for heterozygotes for most of these genes, nor is there delineation with respect to the management for genetic testing of relatives and partners. Based on current knowledge, our aim was to create "Czech guidelines" for these cases. Here, we present an overview of the selected genes for autosomal recessive inherited tumor syndromes. The genes were divided into two groups: genes causing Fanconi anemia and genes causing other autosomal recessive inherited tumor syndromes. A summary table was created for each group. The table shows the population frequency of heterozygotes, the cancer risk for heterozygotes, the proposed surveillance strategy, and recommendations for family prediction and genetic testing of partners. Predictive testing should be performed in the case of heterozygotes that have an increased risk of cancer and/or as prerequisite to further reproduction of heterozygotes for a given gene with significant population frequency (this allows an estimation of the risk of autosomal recessive syndrome for children of heterozygote for mutation). These suggestions and recommendations are based on current knowledge and would need to be further corrected in the future based on increasing knowledge of existing or as-yet-unidentified genes.
- Klíčová slova
- autozomálně recesivní dědičnost, riziko nádorů,
- MeSH
- dědičné nádorové syndromy * MeSH
- genetické testování MeSH
- heterozygot MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory genetika MeSH
- riziko MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Inherited ichthyoses belong to a large and heterogeneous group of mendelian disorders of cornification, and can be distinguished by the quality and distribution of scaling and hyperkeratosis, by other dermatologic and extracutaneous involvement, and by inheritance. We present the genetic analysis results of probands with X-linked ichthyosis, autosomal recessive congenital ichthyosis, keratinopathic ichthyosis, and a patient with Netherton syndrome. Genetic diagnostics was complemented by in silico missense variant analysis based on 3D protein structures and commonly used prediction programs to compare the yields of these two approaches to each other. This analysis revealed various structural defects in proteins coded by mutated genes while no defects were associated with known polymorphisms. Two patients with pathogenic variants in the ABCA12 gene have a premature termination codon mutation on one allele and a silent variant on the second. The silent variants c.69G > A and c.4977G > A are localised in the last nucleotide of exon 1 and exon 32, respectively, and probably affect mRNA splicing. The phenotype of both patients is very severe, including a picture harlequin foetus after birth; later (at 3 and 6 years of age, respectively) ectropin, eclabion, generalised large polygonal scaling and erythema.
- MeSH
- ABC transportéry genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- genetická predispozice k nemoci genetika MeSH
- ichtyóza etiologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- nesmyslný kodon genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Hepatoblastom je nejčastější maligní nádor jater u dětí, jehož incidence se uvádí okolo jednoho na milion dětí. Tento typ nádoru jater je obvykle diagnostikován u dětí do tří let věku. Etiologie hepatoblastomu není zcela jasná, avšak některé genetické jednotky jsou asociovány se zvýšeným rizikem vývoje hepatoblastomu, nejčastěji Beckwith-Wiedemannův syndrom včetně izolované hemihypertrofie, APC asociovaná polypóza, deficit α-1-antitrypsinu a některá metabolická onemocnění, jako jsou tyrozinemie, galaktosemie a glykogenóza 1. typu. Vyšší riziko hepatoblastomu je také u dětí s velmi nízkou porodní hmotností, u těch, které prodělaly v raném věku hepatitidu B a dětí s vrozenou atrézií žlučových cest.
Hepatoblastoma is an uncommon malignant neoplasm in general, yet, it is the most common liver malignancy in children with the incidence about one per milion children. This type of liver tumor usually occurs before the age of three years. The etiology of hepatoblastoma remains unknown. However, there are some genetic conditions known to be associated with an increased risk of developing hepatoblastoma such as Beckwith-Wiedemann syndrome, hemihypertrophy, APC-associated polyposis, α-1-antitrypsin defficiency and some metabolic disorders including tyrosinemia, galactosemia and glycogen storage disease type 1. There is a higher risk of hepatoblastoma in children with very low birthweight, children who acquire hepatitis B at an early age and children with congenital biliary atresia. Key words: hepatoblastoma – α-fetoprotein – Beckwith-Wiedemann syndrome – APC-associated polyposis This work was supported by grant from Norway NF-CZ11-PDP-3-003-2014, MH ČR –RVO, UH Motol 00064203 and OPPK – CZ-2.16.//3.1.00/24022. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 6. 8. 2015 Accepted: 9. 9. 2015
- Klíčová slova
- α-fetoprotein, APC asociovaná polypóza, Turcotův syndrom,
- MeSH
- alfa-fetoproteiny analýza MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza genetika komplikace MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- familiární adenomatózní polypóza * diagnóza genetika terapie MeSH
- Gardnerův syndrom diagnóza genetika terapie MeSH
- geny APC * MeSH
- hepatoblastom * diagnóza etiologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory jater diagnóza etiologie genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Fanconiho anémie je vzácné autozomálně recesivně dědičné onemocnění, klinicky a geneticky heterogenní, charakterizováno typickými klinickými projevy: malý vzrůst, mikrocefalie, skeletální anomálie, abnormální kožní pigmentace, opoždění vývoje, vrozené srdeční vady, vrozené vady ledvin a jiné. V první dekádě života se manifestuje pancytopenií, která vede k selhání kostní dřeně. Pacienti s Fanconiho anémií mají zvýšené riziko hematologických malignit a solidních tumorů. Diagnóza Fanconiho anémie je založena na cytogenetickém vyšetření, které prokazuje zvýšený výskyt spontánních chromozomálních aberací, jejichž počet stoupá po působení diepoxybutanu nebo mitomycinu C. Fanconiho anémie je heterogenní onemocnění, dosud je popsáno 15 komplementačních skupin, každá z nich je způsobena mutacemi některého z 15 kauzálních genů. Pro komplementační skupinu D1 (FANCD1) není typickým projevem, na rozdíl od ostatních skupin, selhávání kostní dřeně, ale časně se manifestující leukemie a specifické solidní tumory, nejčastěji meduloblastom a Wilmsův tumor ledvin.
Fanconi anemia is a rare autosomal recessive disorder, clinically and genetically heterogeneous, characterized by typical clinical features, such as short stature, microcephaly, skeletal abnormalities, abnormal skin pigmentations, developmental delay and congenital heart, kidney anomalies etc. Pancytopenia leading to bone marrow failure occurs in the first decade. Patients with Fanconi anemia have a high risk of hematologic malignancies and solid tumors. The diagnosis of Fanconi anemia is based on cytogenetic testing for increased rates of spontaneous chromosomal breakage and increased sensitivity to diepoxybutane or mitomycin C. Fanconi anemia is a heterogeneous disorder, at least 15 complementation groups are described, and 15 genes in which mutations are responsible for all of the 15 Fanconi anemia complementation groups have been identified. Unlike other Fanconi anemia complementation groups, for complementation group D1 (FANCD1), the bone marrow failure is not a typical feature, but early-onset leukemia and specific solid tumors, most often medulloblastoma and Wilms tumor, are typical for this complementation group. Key words: Fanconi anemia – complementation group – FANCD1 – BRCA2 gene– leukemia – Wilms tumor – medulloblastoma This work was supported by grant from Norway NF-CZ11-PDP-3-003-2014, MH ČR – RVO, UH Motol 00064203 and OPPK – CZ-2.16./3.1.00/24022. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 14. 7. 2015 Accepted: 6. 12. 2015
- Klíčová slova
- komplementační skupina, FANCD1,
- MeSH
- alely MeSH
- chromozomální aberace MeSH
- cytogenetické vyšetření MeSH
- dvojčata MeSH
- Fanconiho anemie * diagnóza genetika MeSH
- genetické testování MeSH
- geny BRCA2 * MeSH
- leukemie komplikace MeSH
- lidé MeSH
- meduloblastom * etiologie genetika terapie MeSH
- mutace MeSH
- nádory ledvin etiologie genetika MeSH
- nádory mozečku etiologie genetika terapie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- rodokmen MeSH
- sourozenci MeSH
- Wilmsův nádor * etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
