Nové genetické poznatky pomáhají přesněji porozumět etiopatogenezi syndromů s nadměrným růstem u dětí i dospělých. Mezi syndromy nadměrného růstu u fétu a novorozence patří dva častější – Beckwithův-Wiedemannův (BWS) a Sotosův – a několik vzácných, např. Simpsonův-Golabiové-Behmelové (SGBS) a Weaverův. Nejsou spojeny s nadprodukcí růstového hormonu. Jejich nositelé mohou být ohroženi hypoglykemií (zejména u BWS), vrozenými vývojovými vadami a mají vysoké onkologické riziko v dětství. Cílený onkologický screening významně zlepší prognózu. Rychlý růst pokračuje i postnatálně, ale dospělá výška bývá normální. Příčinou syndromů nadměrného růstu v dětství a adolescenci bývá hormonální nadprodukce. Vedle předčasné produkce pohlavních hormonů a hypertyreózy se může rozvinout gigantismus či akrogigantismus při nadprodukci růstového hormonu z pituitárního adenomu, často familiárního typu (FIPA – familiární izolovaný pituitární adenom). U 15–25 % rodin jsou příčinou FIPA autosomálně dominantně dědičné mutace genu AIP, který kóduje nádorový supresor AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). X-vázaný akrogigantismus (X-LAG) je způsoben mutacemi genu GPR101 nebo mikroduplikacemi oblasti Xq26. GPR101 kóduje receptor spojený s G-proteinem s neznámým ligandem. Pro X-LAG jsou typické torpidní makroadenomy hypofýzy s vysokou penetrancí. Pituitární tumor s nadprodukcí růstového hormonu může být důsledkem mutací nejméně 10 dalších genů. Gigantismus v dospělosti je důsledkem neléčeného či neúspěšně léčeného hypofyzárního adenomu v dětství. U některých mediálně známých gigantů současnosti i minulosti byly prokázány patogenní varianty genů GPR101 nebo AIP.
Novel genetic findings allow to more reliably elucidate the aetiology and pathogenesis of overgrowth syndromes in children and in adults. The relatively prevalent overgrowth syndromes in foetuses and neonates include Beckwith-Wiedemann (BWS) and Sotos syndromes; in addition, several rare conditions may occur e.g. Simpson-Golabi-Behmel and Weaver syndromes. These syndromes are not connected with overproduction of growth hormone. Their carriers are at risk of hypoglycaemia (in BWS), of congenital malformations and of childhood tumours. Targeted oncologic screening may improve the outcomes. Despite rapid growth even postnatally, the final height is mostly normal. In childhood and adolescence, the increased growth velocity results from hormonal overproduction – of precocious production of sexual hormones, hyperthyroidism, or of growth hormone overproduction due to pituitary adenoma that may lead to gigantism or acrogigantism and may be familiar (familiar isolated pituitary adenoma; FIPA). In 15–25 % of affected families, FIPA is caused by autosomal dominantly inherited mutations of AIP gene encoding a tumour suppressor protein named AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). X-linked acrogigantism (X-LAG) is due to GPR101 gene mutations or microduplications of Xq26 chromosomal region. GPR101 encodes G-protein coupled receptor with unknown ligand. X-LAG is associated with recurrent and highly-penetrant pituitary macroadenomas. Mutations of additional at least 10 genes may lead to pituitary tumour with growth hormone overproduction. Gigantism in adults results from untreated or insufficiently treated pituitary adenoma in childhood. Some of the well-known current or past giants were found to carry pathogenic genetic variants of GPR101 or AIP.
- Klíčová slova
- Simpsonův-Golabiové-Behmelové syndrom, izolovaný pituitární adenom,
- MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom etiologie genetika MeSH
- gigantismus genetika MeSH
- lidé MeSH
- megalencefalie MeSH
- mozek diagnostické zobrazování MeSH
- poruchy růstu * klasifikace komplikace patologie MeSH
- rizikové faktory MeSH
- Sotosův syndrom genetika MeSH
- věkové faktory MeSH
- vrozený hyperinzulinismus MeSH
- vývoj plodu MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Hepatoblastom je nejčastější maligní nádor jater u dětí, jehož incidence se uvádí okolo jednoho na milion dětí. Tento typ nádoru jater je obvykle diagnostikován u dětí do tří let věku. Etiologie hepatoblastomu není zcela jasná, avšak některé genetické jednotky jsou asociovány se zvýšeným rizikem vývoje hepatoblastomu, nejčastěji Beckwith-Wiedemannův syndrom včetně izolované hemihypertrofie, APC asociovaná polypóza, deficit α-1-antitrypsinu a některá metabolická onemocnění, jako jsou tyrozinemie, galaktosemie a glykogenóza 1. typu. Vyšší riziko hepatoblastomu je také u dětí s velmi nízkou porodní hmotností, u těch, které prodělaly v raném věku hepatitidu B a dětí s vrozenou atrézií žlučových cest.
Hepatoblastoma is an uncommon malignant neoplasm in general, yet, it is the most common liver malignancy in children with the incidence about one per milion children. This type of liver tumor usually occurs before the age of three years. The etiology of hepatoblastoma remains unknown. However, there are some genetic conditions known to be associated with an increased risk of developing hepatoblastoma such as Beckwith-Wiedemann syndrome, hemihypertrophy, APC-associated polyposis, α-1-antitrypsin defficiency and some metabolic disorders including tyrosinemia, galactosemia and glycogen storage disease type 1. There is a higher risk of hepatoblastoma in children with very low birthweight, children who acquire hepatitis B at an early age and children with congenital biliary atresia. Key words: hepatoblastoma – α-fetoprotein – Beckwith-Wiedemann syndrome – APC-associated polyposis This work was supported by grant from Norway NF-CZ11-PDP-3-003-2014, MH ČR –RVO, UH Motol 00064203 and OPPK – CZ-2.16.//3.1.00/24022. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 6. 8. 2015 Accepted: 9. 9. 2015
- Klíčová slova
- α-fetoprotein, APC asociovaná polypóza, Turcotův syndrom,
- MeSH
- alfa-fetoproteiny analýza MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza genetika komplikace MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- familiární adenomatózní polypóza * diagnóza genetika terapie MeSH
- Gardnerův syndrom diagnóza genetika terapie MeSH
- geny APC * MeSH
- hepatoblastom * diagnóza etiologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory jater diagnóza etiologie genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Autoři prezentují případ novorozence s hypoglykemiemi, u kterého vzniklo podezření na vzácně se vyskytující Beckwith-Wiedemannův syndrom (BWS). V klinickém obraze tohoto syndromu dominují vedle hypoglykemií makrosomie, makroglosie, hemihypertrofie a různě vyjádřená patologie pupečníku. V teoretické části je věnována pozornost vedle klinických příznaků i genetickým souvislostem BWS a diferenciální diagnóze novorozenecké hypoglykemie.
We present a case report of a 64years old patient with the type 2 diabetes mellitus (DM) with a progression of his disease. His treatment with metformin was gradually augmented by a non-sulphonylurea secretagogue repaglinide with excellent result. After 12 years from the diagnosis of the type 2 diabetes mellitus the intensification of the therapy was essential. Insulin basal in the bed-time regimen was added to the pharmacotherapy. Due to higher postprandial glycemia after breakfast the long-acting analogue was supplemented by a short-acting analogue in a single daily dose, which corrected the insulinoresistance that had been remaining till morning hours.
Genetické zmeny spôsobujú predispozíciu k zvýšenému riziku vzniku nádoru v súvislosti s konštitučnými mutáciami v génoch pre reguláciu rastu alebo opravu DNA. Niektoré detské malignity sú spojené s dysmorfiou vyskytujúcou sa na rôznych častiach tela. Fyzikálnym vyšetrením je možné rozpoznať charakteristické znaky genetických dysmorfických ochorení. Medzi ne patrí: nadmerný či nízky vzrast, makrocefália, mikrocefália a dysmorfické zmeny na tvári, očiach, ústach a perách, srdci, v gastrointestinálnom trakte, na obličkách, genitáliách a skelete. Rozpoznanie dysmorfického syndrómu s malignitou iniciuje pátranie po malignite a genetické poradenstvo pre dieťa a jeho rodinu. Preto sa u každého dieťaťa s malignitou odporúča zvážiť možnosť genetického vyšetrenia. Molekulárna diagnostika zárodočných mutácií môže veľmi účinne odhaliť rodiny s vysokým rizikom malignity a poskytnúť pomoc pri primárnej prevencii. Predložená prehľadová práca predstavuje 18 genetických dysmorfických syndrómov s rizikom malignity, popisuje ich klinické znaky, genetický podklad a odporúčania pre sledovanie pacientov s cieľom skorého zachytenia malignít.
Genetic alterations cause predisposition to malignancy by increased cancer risk related to constitutional mutations in growth-regulating or DNA repair genes. Some pediatric malignancies are associated with dysmorphic features in several body areas. Through physical examination, we recognise characteristic signs of genetic dysmorphic disorders, such as somatic overgrowth, undergrowth, macrocephaly, microcephaly and dysmorphic changes of the face, eyes, mouth and lips, heart, gastrointestinal tract, urinary tract, genitalia and skeleton. Recognition of a cancer-associated dysmorphic syndrome allows intensive cancer screening and genetic counseling. Therefore, it is recommended that every child with cancer should be examined by a clinical geneticist. Molecular diagnostics of germinal mutations may very effectively detect families at high risk of malignancy and help provide primary prevention. This work presents clinical syndromes with genetic backround and cancer screening recommendations for 18 syndromes with increased cancer risk.
- MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Bloomův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Costellův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- dítě MeSH
- Fanconiho anemie diagnóza etiologie genetika MeSH
- financování organizované MeSH
- genetické nemoci vrozené diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- MAP kinasový signální systém genetika MeSH
- nádorová transformace buněk genetika MeSH
- Noonanové syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Proteův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- Sotosův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom bazocelulárního névu diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom mnohočetného hamartomu diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom Nijmegen breakage diagnóza etiologie genetika MeSH
- syndrom Noonanové s mnohočetnými pihami diagnóza etiologie genetika MeSH
- teleangiektatická ataxie diagnóza etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- alfa-fetoproteiny diagnostické užití MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom * diagnóza etiologie MeSH
- časná detekce nádoru MeSH
- dítě hospitalizované MeSH
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- nemoci endokrinního systému * diagnóza etiologie MeSH
- novorozenec MeSH
- prognóza MeSH
- vrozený hyperinzulinismus farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Epigenetics, the study of non-DNA sequence-related heredity, is at the epicenter of modern medicine because it can help to explain the relationship between an individual's genetic background, the environment, aging, and disease. It can do so because the epigenetic state varies among tissues and during a lifetime, whereas the DNA sequence remains essentially the same. As cells adapt to a changing internal and external environment, epigenetic mechanisms can remember these changes in the normal programming and reprogramming of gene activity. The common disease genetic and epigenetic (CDGE) model provides an epidemiologic framework that can incorporate epigenetic with genetic variation in the context of age-related susceptibility to disease. Under CDGE, the epigenetic program can modify the effects of deleterious genes or may be influenced by an adverse environment. Thus, including epigenetics into epidemiologic studies of human disease may help explain the relationship between the genome and the environment and may provide new clues to modifying these effects in disease prevention and therapy.
- MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- genomový imprinting genetika MeSH
- hypoglykemie etiologie MeSH
- kojenec MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- makroglosie etiologie MeSH
- příznaky a symptomy MeSH
- rizikové faktory MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Imprinting genů je epigenetická forma regulace genové exprese. Imprintované geny jsou transkribovány pouze z jedné alely určitého rodičovského původu. Tyto geny se normálně podílejí na embryonálním vývoji, mají funkci i při vývoji chování. Deregulace imprintingu je příčinou četných lidských patologií, jako je gestační trofoblastická choroba, syndromy Prader-Williův, Angelmanův a Beckwith-Wiedemannův, a hraje významnou roli i při vzniku nádorů. Práce podává přehled současných poznatků o mechanizmu imprintingu a jeho regulaci.
Genomic imprinting is an epigenetic form of regulation of gene expression. Imprinted genes are transcribed from one allele of specific parental origin. Such genes are normally involved in embryonic growth and behavioral development. Deregulation of imprinted genes has been observed in a number of human diseases as gestation trophoblastic disease, Prader-Willi, Angelmann and Beckwith-Wiedemann syndromes and plays significant role in the carcinogenesis. Review of recent knowledge on mechanism and regulation of imprinting is presented in this paper.
Genomický imprinting je jedním z epigenetických faktorů, které ovlivňují genové exprese. V užším (exaktně badatelském) slova smyslu představuje genomický imprinting fáze aktivity a inaktivity určitých genů, a to nejen v různých obdobích ontogeneze, ale dokonce i v různých tkáních téhož jedince ve stejném čase. Identický gen pak exprimuje různě a klinické projevy jsou velmi variabilní. V širším (klinickém) významu je zdůrazňována závislost aktivace genu na jeho rodičovském původu. Genomický imprinting se projeví jako výjimka z 3. Mendelova zákona, neboť závažnost klinické manifestace některých autozomálních mutací je závislá na pohlaví rodiče, od kterého je mutace děděna. V minulém století byla rozpoznána velká a různorodá skupina genetických syndromů a chorob, jejichž klinické projevy se liší v závislosti na rodičovském původu odpovědné mutace, jako jsou Albrightova hereditární osteodysplazie, progresivní oseální hyperplazie, Curschmannova-Steinertova dystrofická myotonie, Huntingtonova chorea, Beckwith-Wiedemannův EMG, Silver-Russellův, Angelmanův, Prader-Williho syndrom. Genomický imprinting přispívá k objasnění variabilní expresivity, neúplné penetrance, generační anticipace aj.
Genomic imprinting is one of epigenetic factors, which influences expression of genes. It represents specific marking of some chromosome segments depending on the parental origin of the mutation. Imprinted genes are for some time inactive; such period varies in different developmental stage and in different tissues. Such inactivation is manifested as expriming genes and represents an exception to the 3rd Mendel’s rule. In the last 10 years, a large group of disorders was recognised, the clinical manifestation of which depends on the parental origin of the mutation, such as Albright’s hereditary osteodystrophy, progressive osseous hyperplasia, Curschmann-Steinert myotonic dystrophy, Huntington disease, Beckwith-Wiedemann EMG syndrome, Silver-Russell syndrome, Angelman syndrome, Prader-Willi syndrome. Genomic imprinting contributes to the clarification of mechanisms of the variable expressivity, incomplete penetration, generation anticipation etc.
- MeSH
- Angelmanův syndrom etiologie genetika MeSH
- Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza etiologie genetika MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- genomový imprinting MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- Praderův-Williho syndrom etiologie genetika MeSH
- syndrom fragilního X genetika MeSH
- syndrom diagnóza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- srovnávací studie MeSH
