• MeSH
• dědičné nádorové syndromy * genetika   patologie   prevence a kontrola   MeSH
• dědičné nepolypózní kolorektální nádory genetika   MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• lidé MeSH
• Liův-Fraumeniho syndrom genetika   MeSH
• primární prevence MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

During standard molecular diagnostic procedure, two Czech families with APC (Adenomatous polyposis coli gene) mosaicism have been detected. A woman with attenuated familial adenomatous polyposis (AFAP, OMIM #175100) was recently inspected by next generation sequencing. Standard bioinformatics pipeline, restricted to variants with at least 20% of reads (for germline variants) would miss mutation p.G1412X (NM_000038.5) present in 17% of reads. This novel variant was not present in any of her two children. Another woman with a clinical manifestation of attenuated FAP was tested 16 years ago without conclusive APC mutation found when denaturing gradient gel electrophoresis (DGGE), protein truncation test (PTT), multiplex ligation probe amplification (MLPA) and direct Sanger sequencing were applied. Recent inspection of her son showed clear mutation p.Q1062X (NM_000038.5, NP_000029.2) leading to premature stop codon. This finding led to re-evaluation of this protein position in his mother and detection of mosaicism (11% of allele, 22% of heterozygous cells in blood), which was primarily overlooked. Mutations in both patients were confirmed by allele-specific real time PCR (AS qPCR). In both index patients it was possible to detect and quantify the mosaic allele in biological samples of polyps, adjacent colonic mucosa and buccal swabs. In cases of sporadic appearance of FAP, besides blood we plan to preferably inspect also other samples, where mosaic fraction might be under detection limit of bioinformatics pipelines (<3%). For our future routine NGS sequencing analysis we will apply our in-house somatic variant detection pipeline to minimize the false negative calls when genes with high level of de-novo mutations are analyzed.

• MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   MeSH
• geny APC * MeSH
• lidé MeSH
• mozaicismus * MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Asi 5–10 % nádorových onemocnění je způsobeno vrozenou predispozicí, u nádorů ovarií může jít až o 20 %. Většinou se jedná o monogenní příčinu predispozice způsobenou patogenní zárodečnou mutací v tumor-supresorovém genu, DNA-reparačním genu, méně často v onkogenu. Dosud je známo více než 200 různých dědičných nádorových syndromů. Nejčastěji je genetické testování prováděno pro podezření na dědičný syndrom nádorů prsu a vaječníků nebo na dědičný nepolypózní kolorektální karcinom neboli Lynchův syndrom, časté jsou i dědičné polypózy zažívacího traktu. Klinický projev zárodečné mutace je variabilní i v rámci jedné rodiny, je ovlivněn jak pohlavím, tak dalšími genetickými i negenetickými faktory. Genetické poradenství a testování je běžně dostupné pro pacienty nebo jejich příbuzné. Metody testování se mění, nově se testování provádí pomocí nové generace sekvenování (masivního paralelního sekvenování) s testováním panelů mnoha rizikových genů. Po nalezení dědičné příčiny je nabízeno testování příbuzným. Genetické testování indikuje lékařský genetik po předchozí genetické konzultaci. Rizikové osoby by měly být dispenzarizovány na onkologických pracovištích v rámci rizikových preventivních ambulancí nebo na dalších specializovaných pracovištích dle typu syndromu.

About 5–10 % of cancer diseases may be caused by genetic predisposition, in ovarian cancer it could be almost 20 % of cases. The cause is mostly a pathogenic germline mutation in tumor suppressor genes, DNA repair genes, less frequently in oncogenes. So far, we know more than 200 hereditary cancer syndromes. The most frequently tested are hereditary breast and ovarian cancer syndrome, hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome), quite frequent are also hereditary gastrointestinal polyposes. Genetic counseling and testing are routinely available for patients or their relatives. Testing methods are changing; nowadays we use next generation sequencing methods (massive parallel sequencing) with testing of panels of high-risk genes. If the mutation is discovered, we may offer the testing to relatives. Genetic testing is indicated by medical geneticist after the genetic counseling session. High-risk individuals should be followed oncology clinics or by other specialists.

• MeSH
• dědičné nádorové syndromy * genetika   prevence a kontrola   MeSH
• dědičné nepolypózní kolorektální nádory genetika   prevence a kontrola   MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků genetika   prevence a kontrola   MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   prevence a kontrola   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické testování MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Familiární adenomatózní polypóza (FAP) je dědičné onemocnění charakterizované výskytem četných adenomů tračníku a konečníku. Vystavuje často svého nositele absolutnímu riziku kolorektálního karcinomu, ale i jiných extrakolických tumorů (především karcinomu duodena/Vaterovy papily a desmoidu). Vyhledávání a sledování pacientů s FAP vede prokazatelně k redukci incidence a mortality kolorektálního karcinomu. Základními vyšetřeními jsou koloskopie/dolní endoskopie a ezofagogastroduodenoskopie včetně vyšetření přístrojem s boční optikou. Základní terapeutickou metodou je kolektomie, významnou roli však sehrává také endoskopická terapie v horní i dolní části trávicí trubice. Aktuální mezinárodní doporučení i některé nové nástroje klasifikující tíži postižení nám umožňují individuálním přístupem k pacientům efektivně snížit mortalitu související s tímto onemocněním.

Familial adenomatous polyposis (FAP) is a hereditary disease characterized by presence of numerous colorectal adenomas. It often exposes its carrier to absolute risk of colorectal cancer, but also to other extracolonic tumours (especially to duodenal cancer and desmoid). Screening and surveillance of FAP patients leads to reduction of colorectal cancer incidence and mortality. Colonoscopy/lower endoscopy and esophagogastroduodenoscopy (including use of side-viewing endoscope) are the principal examinations. Colectomy is the standard therapeutic procedure, but endoscopic therapy plays relevant role both in upper and lower gastrointestinal tract. Recent international guidelines and some new tools for severity classification enable effectively reduce the mortality related to this disease by individualized patient management.

• MeSH
• časná detekce nádoru MeSH
• chemoprofylaxe metody   MeSH
• familiární adenomatózní polypóza * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• gastrointestinální endoskopie metody   MeSH
• kolorektální nádory prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• plošný screening metody   MeSH
• registrace MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

BACKGROUND: A substantial fraction of familial colorectal cancer (CRC) and polyposis heritability remains unexplained. This study aimed to identify predisposing loci in patients with these disorders. METHODS: Homozygosity mapping was performed using 222 563 SNPs in 302 index patients with various colorectal neoplasms and 3367 controls. Linkage analysis, exome and whole-genome sequencing were performed in a family affected by microsatellite stable CRCs. Candidate variants were genotyped in 10 554 cases and 21 480 controls. Gene expression was assessed at the mRNA and protein level. RESULTS: Homozygosity mapping revealed a disease-associated region at 1q32.3 which was part of the linkage region 1q32.2-42.2 identified in the CRC family. This includes a region previously associated with risk of CRC. Sequencing identified the p.Asp1432Glu variant in the MIA3 gene (known as TANGO1 or TANGO) and 472 additional rare, shared variants within the linkage region. In both cases and controls the population frequency was 0.02% for this MIA3 variant. The MIA3 mutant allele showed predominant mRNA expression in normal, cancer and precancerous tissues. Furthermore, immunohistochemistry revealed increased expression of MIA3 in adenomatous tissues. CONCLUSIONS: Taken together, our two independent strategies associate genetic variations in chromosome 1q loci and predisposition to familial CRC and polyps, which warrants further investigation.

• MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetická vazba MeSH
• genotyp MeSH
• homozygot MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kolorektální nádory genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 1 genetika   MeSH
• mapování chromozomů MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• mikrosatelitní repetice MeSH
• nádorové proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• prekancerózy genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny aktivující GTPasu genetika   metabolismus   MeSH
• receptory aromatických uhlovodíků - jaderný translokátor genetika   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Hepatoblastom je nejčastější maligní nádor jater u dětí, jehož incidence se uvádí okolo jednoho na milion dětí. Tento typ nádoru jater je obvykle dia­gnostikován u dětí do tří let věku. Etiologie hepatoblastomu není zcela jasná, avšak ně­kte­ré genetické jednotky jsou asociovány se zvýšeným rizikem vývoje hepatoblastomu, nejčastěji Beckwith-Wiedemannův syndrom včetně izolované hemihypertrofie, APC asociovaná polypóza, deficit α-1-antitrypsinu a ně­kte­rá metabolická onemocnění, jako jsou tyrozinemie, galaktosemie a glykogenóza 1. typu. Vyšší riziko hepato­blastomu je také u dětí s velmi nízkou porodní hmotností, u těch, které prodělaly v raném věku hepatitidu B a dětí s vrozenou atrézií žlučových cest.

Hepatoblastoma is an uncommon malignant neoplasm in general, yet, it is the most common liver malignancy in children with the incidence about one per milion children. This type of liver tumor usually occurs before the age of three years. The etiology of hepatoblastoma remains unknown. However, there are some genetic conditions known to be associated with an in­creased risk of developing hepatoblastoma such as Beckwith-Wiedemann syndrome, hemihypertrophy, APC-associated polyposis, α-1-antitrypsin defficiency and some metabolic disorders including tyrosinemia, galactosemia and glycogen storage disease type 1. There is a higher risk of hepatoblastoma in children with very low birthweight, children who acquire hepatitis B at an early age and children with congenital biliary atresia. Key words: hepatoblastoma – α-fetoprotein – Beckwith-Wiedemann syndrome – APC-associated polyposis This work was supported by grant from Norway NF-CZ11-PDP-3-003-2014, MH ČR –RVO, UH Motol 00064203 and OPPK – CZ-2.16.//3.1.00/24022. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 6. 8. 2015 Accepted: 9. 9. 2015

• Klíčová slova
• α-fetoprotein, APC asociovaná polypóza, Turcotův syndrom,
• MeSH
• alfa-fetoproteiny analýza   MeSH
• Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza   genetika   komplikace   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• dítě MeSH
• familiární adenomatózní polypóza * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• Gardnerův syndrom diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• geny APC * MeSH
• hepatoblastom * diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádory jater diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• novorozenec MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Karcinomy štítné žlázy jsou nejčastější malignitou endokrinního systému a jejich incidence stále vzrůstá. Většina nádorů štítné žlázy se vyskytuje sporadicky, nicméně některé se dědí v rodinách. Podle buněk původu můžeme karcinomy rozdělit na dvě skupiny. Do první skupiny patří medulární karcinom štítné žlázy vycházející z parafolikulárních C-buněk. 20 - 25 % medulárních karcinomů štítné žlázy je dědičných v rámci syndromů mnohočetné endokrinní neoplázie typu 2. Genetickou příčinou jsou aktivující zárodečné mutace v RET proto-onkogenu, které se dědí autozomálně dominantně. V současné době je již zavedeno rutinní genetické testování a presymptomatická léčba v podobě profylaktické totální tyreoidektomie, která je načasována na základě genotypově-fenotypové korelace. Druhou skupinou karcinomů jsou karcinomy pocházející z folikulárních buněk štítné žlázy, které se dále dělí na diferencované (papilární a folikulární) a nediferencované (anaplastický a nízce diferencovaný). I zde je 5-15 % karcinomů dědičných, a to buď v rámci různých dědičných syndromů (Gardnerův, Cowdenův, Wernerův, Carneyho komplex), nebo jen jako samostatný familiární papilární karcinom štítné žlázy. Ačkoliv u dědičných rakovinných syndromů je genetická podstata již většinou známá (APC, PTEN, PRKAR1α a WRN geny), příčina nesyndromického familiárního papilárního karcinomu štítné žlázy se zatím zkoumá, nicméně již bylo objeveno několik slibných genetických lokusů.

Thyroid carcinoma is the most common malignancy of the endocrine system and its incidence is still growing. The majority of thyroid tumors occur in sporadic form, however, some are inherited in families. The carcinomas can be divided into two groups according to the types of thyroid cells. Medullary thyroid carcinoma is derived from parafollicular C-cells. 20 - 25% of medullary thyroid carcinomas are inherited in multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes. Genetic causes are activated by germ-line mutations in the RET proto-oncogene, which are transmitted autosomal, dominantly. At present the routine genetic screening and presymptomatic treatment (i.e. prophylactic total thyreoidectomy) on the basis of genotype-phenotype correlation has already been developed. The second group consists of carcinomas derived from follicular cells of thyroid that can be divided into differentiated (papillary and follicular) and nondifferentiated (anaplastic and poorly differentiated) ones. Also in this group 5-15% of carcinomas are cases of different familial syndromes (Gardner, Cowden, Werner syndromes and Carney complex) or only simple familial papillary thyroid carcinoma. Although the genetic basis of inherited cancer syndromes are mostly known (APC, PTEN, PRKAR1α and WRN genes), the cause of nonsyndromic familial papillary thyroid carcinoma is still under investigation, several predisposition genetic loci are recognized.

• Klíčová slova
• medulární karcinom štítné žlázy, MEN2 syndrom,
• MeSH
• Carneyův komplex genetika   MeSH
• DNA nádorová genetika   MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   MeSH
• folikulární papilární karcinom * genetika   MeSH
• Gardnerův syndrom genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genetické testování MeSH
• lidé MeSH
• medulární karcinom * farmakoterapie   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• mnohočetná endokrinní neoplazie typ 2A genetika   MeSH
• mnohočetná endokrinní neoplazie typ 2B genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory štítné žlázy * farmakoterapie   genetika   prevence a kontrola   MeSH
• syndrom mnohočetného hamartomu genetika   MeSH
• tyreoidektomie MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Premaligní stavy tenkého střeva se vyskytují zřídka a jejich včasná detekce je navíc obtížná. Přínosné jsou nové vyšetřovací modality, jako je kapslová endoskopie a dvoubalónková enteroskopie. Vhodným přístupem je dispenzarizace vysoce rizikových skupin nemocných. Duodenální adenomy patří mezi nejčastěji detekovatelné léze s možností endoskopického kurativního odstranění. Vzhledem k časté asociaci adenomů tenkého i tlustého střeva je provedení kolonoskopie nezbytné u všech nemocných s nálezem adenomu tenkého střeva. U mladých pacientů je nutno vyloučit familiární polypózy genetickým vyšetřením. Pacienti s celiakií jsou ohroženi vznikem non‑hodgkinských lymfomů a adenokarcinomů. Pacienti s familiární adenomatózní polypózou jsou zatíženi vysokým rizikem vzniku ampulomů i jiných adenomů tenkého střeva. Mezi jedince s vyšším rizikem adenokarcinomu tenkého střeva patří i pacienti s dlouhodobým a komplikovaným průběhem Crohnovy choroby, pacienti s Peutz‑Jeghersovým syndromem a nemocní s ileoanálním pouchem.

Small intestinal dysplastic lesions are rare and difficult to detect before they progress to cancer. New investigative modalities, such as capsule endoscopy and double‑balloon enteroscopy, are very promising in search for premalignant lesions. Screening patients at high-risk for small bowel neoplasia is the only sensible approach. Duodenal adenoma represents the most easily accessible tumors with the possibility of curative endoscopic resection. Due to the strong association of the small bowel and colonic adenomas, it is always necessary to perform colonoscopy. In young patients, the exclusion of familial polyposis by genetic testing is always mandatory. Patients with celiac disease are especially at risk of developing non‑Hodgkin‘s lymphomas and adenocarcinomas. There is a high-risk of ampuloma and other adenomas in patients with familial adenomatous polyposis. Patients with prolonged and complicated course of Crohn‘s disease, Peutz‑Jegher’s syndrome and patients with ileoanal pouch have higher risk of adenocarcinoma of the small intestine. Key words: small bowel adenoma – celiac disease – Peutz‑Jeghers syndrome – familial adenomatous polyposis – non‑Hodgkin’s lymphoma The author declare he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 10. 9. 2013 Accepted: 27. 9. 2013

• MeSH
• adenom diagnóza   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• celiakie genetika   patofyziologie   MeSH
• Crohnova nemoc MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   MeSH
• lidé MeSH
• Peutzův-Jeghersův syndrom MeSH
• pouch MeSH
• prekancerózy * diagnóza   klasifikace   patofyziologie   MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• střevní nádory * prevence a kontrola   MeSH
• tenké střevo * patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Familial adenomatous polyposis (FAP) is an autosomal dominant syndrome with almost 100 % risk of colorectal cancer. The typical FAP is characterized by hundreds to thousands of colorectal adenomatous polyps and by extracolonic manifestations, later onset and lower number of polyps in colon is characteristic of an attenuated form (AFAP). We analyzed the APC gene for germline mutations in 90 FAP/AFAP patients. Mutation screening was performed using Denaturing Gradient Gel Electrophoresis. DNA fragments showing an aberrant electrophoretic banding pattern were sequenced. APC-mutation-negative probands were screened for large deletions of the APC gene using multiplex ligation dependent probe amplification. Analysis of mRNA variants followed in probands with possible splicing mutation by PCR amplification of target site flanking exons and sequencing the normal and aberrant products. We identified 30 germline variants among 36 unrelated probands including large deletions. Eleven APC variants detected last two years have not been reported yet. At all, fifteen of them are expected to cause errors in mRNA splicing. Analysis of mRNA in ten of these patients revealed exon skipping in seven cases, exonisation of intron in one of these as well, change of the amount of alternatively spliced product in one case, and no effect was found in three cases. In two of the patients, the biopsy of colon mucosa and polyp enabled us to examine the effect of the mutation on splicing pattern in colon cells directly. The comparison of alternative and standard transcript amount showed similar transcription pattern of exon 14 in control colon mucosa tissue (9 samples) as in 51 blood control samples.

• MeSH
• alternativní sestřih * MeSH
• familiární adenomatózní polypóza genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• geny APC * MeSH
• kolorektální nádory genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Článek uvádí přehled hereditárních polypózních syndromů trávicího traktu, jejich podrobnější genetické mechanizmy. Stručně jsou uvedeny základní projevy onemocnění, včetně extragastrointestinálních znaků. Jsou uvedeny podstatné dia­gnostické postupy. Terapie těchto chorobných stavů je buď operační, nebo endoskopická.

The article provides an overview of hereditary polyposis syndromes of the digestive tract and genetic mechanisms in greater detail. A brief summary of the basic symptoms of the condition, including extra‑gastrointestinal signs, is given. Significant dia­gnostic procedures are listed. The therapy for these disease conditions is either operative or endoscopic.

• Klíčová slova
• syndrom Peutzův-Tourainův-Jeghersův, MUTYH sdružená polypóza, atenuovaná polypóza, hyperplastická polypóza, juvenilní polypóza,
• MeSH
• diagnostické techniky gastrointestinální MeSH
• familiární adenomatózní polypóza * diagnóza   genetika   chirurgie   komplikace   MeSH
• kolektomie MeSH
• lidé MeSH
• nemoci duodena komplikace   MeSH
• nemoci žaludku komplikace   MeSH
• Peutzův-Jeghersův syndrom diagnóza   MeSH
• polypy tlustého střeva diagnóza   chirurgie   MeSH
• polypy diagnóza   chirurgie   komplikace   MeSH
• střevní polypóza * diagnóza   chirurgie   patofyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH