• Klíčová slova
• studie BEACON CRC, BRAF V600, encorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• benzimidazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cetuximab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   účinky léků   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Fusarium-derived mycotoxin deoxynivalenol (DON) usually induces diarrhea, vomiting and gastrointestinal inflammation. We studied the cytotoxic effect of DON on porcine small intestinal epithelium using the intestinal porcine epithelial cell line IPEC-J2. We screened out differentially expressed genes (DEGs) using RNA-seq and identified 320 upregulated genes and 160 downregulated genes. The enrichment pathways of these DEGs focused on immune-related pathways. DON induced proinflammatory gene expression, including cytokines, chemokines and other inflammation-related genes. DON increased IL1A, IL6 and TNF-α release and DON activated the phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase-1 and-2 (ERK1/2), JUN N-terminal kinase (JNK) and p38 MAPK. A p38 inhibitor attenuated DON-induced IL6, TNF-α, CXCL2, CXCL8, IL12A, IL1A, CCL20, CCL4 and IL15 production, while an ERK1/2 inhibitor had only a small inhibitory effect on IL15 and IL6. An inhibitor of p38 MAPK decreased the release of IL1A, IL6 and TNF-α and an inhibitor of ERK1/2 partly attenuated protein levels of IL6. These data demonstrate that DON induces proinflammatory factor production in IPEC-J2 cells by activating p38 and ERK1/2.

• MeSH
• buněčné linie MeSH
• epitelové buňky účinky léků   imunologie   metabolismus   MeSH
• interleukin-1 genetika   MeSH
• interleukin-6 genetika   MeSH
• MAP kinasový signální systém účinky léků   genetika   imunologie   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy p38 metabolismus   MeSH
• prasata MeSH
• střevní sliznice účinky léků   imunologie   metabolismus   MeSH
• TNF-alfa genetika   MeSH
• transkriptom účinky léků   MeSH
• trichotheceny toxicita   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• zánět MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Tuberous sclerosis complex (TSC) is an autosomal dominantly inherited neurocutaneous disorder caused by inactivating mutations in TSC1 or TSC2, key regulators of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway. In the CNS, TSC is characterized by cortical tubers, subependymal nodules and subependymal giant cell astrocytomas (SEGAs). SEGAs may lead to impaired circulation of CSF resulting in hydrocephalus and raised intracranial pressure in patients with TSC. Currently, surgical resection and mTORC1 inhibitors are the recommended treatment options for patients with SEGA. In the present study, high-throughput RNA-sequencing (SEGAs n = 19, periventricular control n = 8) was used in combination with computational approaches to unravel the complexity of SEGA development. We identified 9400 mRNAs and 94 microRNAs differentially expressed in SEGAs compared to control tissue. The SEGA transcriptome profile was enriched for the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, a major regulator of cell proliferation and survival. Analysis at the protein level confirmed that extracellular signal-regulated kinase (ERK) is activated in SEGAs. Subsequently, the inhibition of ERK independently of mTORC1 blockade decreased efficiently the proliferation of primary patient-derived SEGA cultures. Furthermore, we found that LAMTOR1, LAMTOR2, LAMTOR3, LAMTOR4 and LAMTOR5 were overexpressed at both gene and protein levels in SEGA compared to control tissue. Taken together LAMTOR1-5 can form a complex, known as the 'Ragulator' complex, which is known to activate both mTORC1 and MAPK/ERK pathways. Overall, this study shows that the MAPK/ERK pathway could be used as a target for treatment independent of, or in combination with mTORC1 inhibitors for TSC patients. Moreover, our study provides initial evidence of a possible link between the constitutive activated mTORC1 pathway and a secondary driver pathway of tumour growth.

• MeSH
• adaptorové proteiny signální transdukční genetika   metabolismus   MeSH
• astrocytom etiologie   genetika   metabolismus   MeSH
• astrocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• butadieny farmakologie   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• extracelulárním signálem regulované MAP kinasy antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• hamartin genetika   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   MeSH
• mechanistické cílové místo rapamycinového komplexu 1 MeSH
• messenger RNA metabolismus   MeSH
• mikro RNA metabolismus   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• nádory mozku komplikace   genetika   metabolismus   MeSH
• nitrily farmakologie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• sekvenční analýza RNA MeSH
• sekvenování transkriptomu MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• tuberin genetika   MeSH
• tuberózní skleróza komplikace   genetika   MeSH
• výměnné faktory guaninnukleotidů genetika   metabolismus   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

The most common histological subtypes of cutaneous melanoma include superficial spreading and nodular melanoma. However, the spectrum of somatic mutations developed in those lesions and all potential druggable targets have not yet been fully elucidated. We present the results of a sequence capture NGS analysis of 114 primary nodular and superficial spreading melanomas identifying driver mutations using biostatistical, immunohistochemical and/or functional approach. The spectrum and frequency of pathogenic or likely pathogenic variants were identified across 54 evaluated genes, including 59 novel mutations, and the newly identified TP53 loss-of-function mutations p.(L194P) and p.(R280K). Frequently mutated genes most commonly affected the MAPK pathway, followed by chromatin remodeling, and cell cycle regulation. Frequent aberrations were also detected in the genes coding for proteins involved in DNA repair and the regulation and modification of cellular tight junctions. Furthermore, relatively frequent mutations were described in KDR and MET, which represent potential clinically important targets. Those results suggest that with the development of new therapeutic possibilities, not only BRAF testing, but complex molecular testing of cutaneous melanoma may become an integral part of the decision process concerning the treatment of patients with melanoma.

• MeSH
• buněčný cyklus genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• frekvence genu genetika   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   MeSH
• melanom genetika   patologie   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace ztráty funkce genetika   MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• nádory kůže genetika   patologie   MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   MeSH
• restrukturace chromatinu genetika   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• těsný spoj genetika   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Díky postupnému zlepšování porozumění komplexním interakcím mezi imunitním systémem a nádorem a současnému pochopení molekulárních interakcí mezi nádorovými buňkami a imunitním systémem na úrovni tzv. kontrolních bodů imunity (checkpoint inhibitory) došlo v posledních letech k renesanci imunoterapie jako léčebné modality v onkologii. Následující článek je zaměřen na současné postavení checkpoint inhibitorů v léčbě maligního melanomu a další možnosti jejich využití v blízké budoucnosti.

Thanks to gradually improving understanding of complex interactions between the immune system and cancer and thanks to deeper understanding of molecular interactions between tumour and immune cells at the level of so-called checkpoint inhibitors, there has been a renaissance of immunotherapy as a therapeutic modality in oncology in recent years. The following article focuses on the current status of checkpoint inhibitors for therapy of malignant melanoma and other possibilities for their use in the future.

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antigen CTLA-4 antagonisté a inhibitory   MeSH
• antigeny CD279 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• ipilimumab MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   účinky léků   MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy imunologie   účinky léků   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   radioterapie   sekundární   MeSH
• prognóza MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Metastazující melanom patřil ještě poměrně nedávno mezi maligní nádorová onemocnění s velmi špatnou prognózou, pouze omezeně odpovídající na dostupné léčebné metody. V posledních pěti letech se však metastazující melanom díky novým terapeutickým možnostem alespoň u části nemocných pomalu mění z infaustního onemocnění v onemocnění se šancí na déletrvající přežití. Zatímco před deseti lety přežívalo déle než pět let maximálně 10 % nemocných, v současné době je to díky novým terapeutickým možnostem již zhruba 30 % pacientů.

Metastatic melanoma was still relatively recently considered as a malignant tumor with a very poor prognosis, with only limited response to the available treatment methods. However, over the last five years, at least in part of the patients, metastatic melanoma has been slowly changing from being a disease with poor prognosis to disease with long-term survival. It is mostly due to new therapeutic options. Ten years ago, five-year survival rate was no more than 10% of patients. Nowadays, using the latest therapeutic options, the number is approximately 30%.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie metody   MeSH
• analýza přežití MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   účinky léků   MeSH
• melanom * farmakoterapie   imunologie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• bazocelulární nádory genetika   MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny biosyntéza   metabolismus   MeSH
• kožní T-buněčný lymfom genetika   klasifikace   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém fyziologie   genetika   MeSH
• melanom genetika   MeSH
• Merkelův nádor genetika   MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• nádory kožních adnex genetika   MeSH
• nádory kůže * genetika   patofyziologie   MeSH
• nádory ze svalové tkáně genetika   klasifikace   MeSH
• onkogeny genetika   MeSH
• protoonkogeny genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

In vivo, resumption of oocyte meiosis occurs in large ovarian follicles after the preovulatory surge of luteinizing hormone (LH). The LH surge leads to the activation of a broad signaling network in mural granulosa cells equipped with LH receptors. The signals generated in the mural granulosa cells are further augmented by locally produced peptides or steroids and transferred to the cumulus cell compartment and the oocyte itself. Over the last decade, essential progress has been made in the identification of molecular events associated with the final maturation and ovulation of mammalian oocytes. All new evidence argues for a multiple roles of mitogen-activated protein kinase 3/1 (MAPK3/1) in the gonadotropin-induced ovulation processes. However, the knowledge of gonadotropin-induced signaling pathways leading to MAPK3/1 activation in follicular cells seems limited. To date, only the LH-induced transactivation of the epidermal growth factor receptor/MAPK3/1 pathway has been described in granulosa/cumulus cells even though other mechanisms of MAPK3/1 activation have been detected in other types of cells. In this review, we aimed to summarize recent advances in the elucidation of gonadotropin-induced mechanisms leading to the activation of MAPK3/1 in preovulatory follicles and cultured cumulus-oocyte complexes and to point out a specific role of this kinase in the processes accompanying final maturation of the mammalian oocyte.

• MeSH
• folikulární buňky metabolismus   MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   MeSH
• meióza fyziologie   MeSH
• mitogenem aktivovaná proteinkinasa 1 metabolismus   MeSH
• mitogenem aktivovaná proteinkinasa 3 metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• oocyty fyziologie   MeSH
• steroidy biosyntéza   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Maligní melanom může metastazovat v podstatě kamkoliv, patří mezi nejagresivnější nádory a jeho incidence celosvětově narůstá. Terapie metastatického melanomu se v nedávné době opírala o cytostatika, IL-2. Rozvoj molekulárních metod umožnil detekci některých patofyziologických pochodů vedoucích k neoplastickému procesu a následně vývoj cílené léčby a imunoterapie.

Malignant melanoma can metastasise practically anywhere, it ranks among the most aggressive malignancies and its incidence is on the rise worldwide. Therapy of metastatic melanoma has in recent years consisted mostly of cytostatics, IL-2. The development of molecular methods enabled detection of some of the pathophysiological processes leading to the neoplastic process, followed by development of targeted treatment and immunotherapy.

• MeSH
• antigen CTLA-4 účinky léků   MeSH
• imidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• indoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém * genetika   účinky léků   MeSH
• melanom * farmakoterapie   genetika   sekundární   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   genetika   MeSH
• oximy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-kit účinky léků   MeSH
• pyridony farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• raf kinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• sulfonamidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Genetické zmeny spôsobujú predispozíciu k zvýšenému riziku vzniku nádoru v súvislosti s konštitučnými mutáciami v génoch pre reguláciu rastu alebo opravu DNA. Niektoré detské malignity sú spojené s dysmorfiou vyskytujúcou sa na rôznych častiach tela. Fyzikálnym vyšetrením je možné rozpoznať charakteristické znaky genetických dysmorfických ochorení. Medzi ne patrí: nadmerný či nízky vzrast, makrocefália, mikrocefália a dysmorfické zmeny na tvári, očiach, ústach a perách, srdci, v gastrointestinálnom trakte, na obličkách, genitáliách a skelete. Rozpoznanie dysmorfického syndrómu s malignitou iniciuje pátranie po malignite a genetické poradenstvo pre dieťa a jeho rodinu. Preto sa u každého dieťaťa s malignitou odporúča zvážiť možnosť genetického vyšetrenia. Molekulárna diagnostika zárodočných mutácií môže veľmi účinne odhaliť rodiny s vysokým rizikom malignity a poskytnúť pomoc pri primárnej prevencii. Predložená prehľadová práca predstavuje 18 genetických dysmorfických syndrómov s rizikom malignity, popisuje ich klinické znaky, genetický podklad a odporúčania pre sledovanie pacientov s cieľom skorého zachytenia malignít.

Genetic alterations cause predisposition to malignancy by increased cancer risk related to constitutional mutations in growth-regulating or DNA repair genes. Some pediatric malignancies are associated with dysmorphic features in several body areas. Through physical examination, we recognise characteristic signs of genetic dysmorphic disorders, such as somatic overgrowth, undergrowth, macrocephaly, microcephaly and dysmorphic changes of the face, eyes, mouth and lips, heart, gastrointestinal tract, urinary tract, genitalia and skeleton. Recognition of a cancer-associated dysmorphic syndrome allows intensive cancer screening and genetic counseling. Therefore, it is recommended that every child with cancer should be examined by a clinical geneticist. Molecular diagnostics of germinal mutations may very effectively detect families at high risk of malignancy and help provide primary prevention. This work presents clinical syndromes with genetic backround and cancer screening recommendations for 18 syndromes with increased cancer risk.

• MeSH
• Beckwithův-Wiedemannův syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• Bloomův syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• Costellův syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• Fanconiho anemie diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• financování organizované MeSH
• genetické nemoci vrozené diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   MeSH
• nádorová transformace buněk genetika   MeSH
• Noonanové syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• Proteův syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• Sotosův syndrom diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• syndrom bazocelulárního névu diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• syndrom mnohočetného hamartomu diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• syndrom Nijmegen breakage diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• syndrom Noonanové s mnohočetnými pihami diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• teleangiektatická ataxie diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH