Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), potenciální cíl pro biologickou protinádorovou léčbu, je exprimován až u 60 % případů tzv. triple negativních karcinomů prsu (TNBC). Jeho úloha v etiopatogenezi a biologickém chování této skupiny nádorů však zatím zůstává neznámá. Cílem studie bylo porovnat vybrané klinicko-patologické charakteristiky TNBC s expresí proteinu EGFR a se změnami počtu kopií genu EGFR. Exprese proteinu EGFR a počet kopií genu EGFR byly retrospektivně analyzovány u 52 archivních případů TNBC vyšetřených před léčbou, a to pomocí imunohistochemie a chromogenní in situ hybridizace. Následně byly porovnány vybrané klinicko-patologické charakteristiky se zjištěným statusem EGFR, se zaměřením na biologické chování nádorů. Exprese proteinu EGFR byla zjištěna u 88,5 % případů TNBC. Nebyla prokázána statisticky významná souvislost mezi expresí proteinu EGFR a stupněm diferenciace nádoru (p = 0,204), přítomností lymfogenních metastáz (p = 0,514) ani expresí proteinu p53 (p = 0,078). Ačkoli byla amplifikace genu EGFR, tj. poměr mezi počtem kopií genu EGFR ku počtu kopií 7. chromozómu ≥ 2, zjištěna pouze u 1,9 % případů TNBC, zvýšený počet kopií genu EGFR, tj. ≥ 4 kopie genu EGFR v buňce, byl zaznamenán u 15,4 % případů TNBC, přičemž se častěji jednalo o TNBC jíného něz duktálního typu. Nebyla prokázána statisticky významná souvislost mezi expresí proteinu EGFR ani počtem kopií genu EGFR a dobou přežití bez relapsu onemocnění. Změny v počtu kopií genu EGFR ani v expresi proteinu EGFR nesouvisí se studovanými klinicko-patologickými charakteristikami TNBC. K pochopení úlohy EGFR v etiopatogenezi a biologickém chování TNBC je třeba provést další rozsáhlejší studie, jejichž výsledkem by mohla být identifikace nemocných, kteří budou profitovat z anti-EGFR terapie.

Background: As up to 60 % of triple negative breast carcinomas are reported to express EGFR, the receptor is a potential target for biological therapy. The exact role EGFR plays in triple negative breast carcinoma (TNBC) biology, however, remains uncertain. We aimed to discover associations between EGFR protein expression as well as gene copy number changes and clinico-pathologic TNBC characteristics. Methods: We performed an immunohistochemical and dual in situ hybridization study on a set of 52 archive cases of pre-treatment TNBC in order to detect EGFR protein expression and EGFR gene copy number changes. Clinico-pathologic and follow up data were compared with EGFR status for determining possible links between EGFR and tumor characteristics and/or behavior. Results: 88.5 % of our cases showed EGFR expression. We found no significant links between EGFR expression and tumor grade (p = 0.204), lymph node status (p = 0.514) or p53 status (p = 0.078). Though EGFR gene amplification (EGFR gene:chromosome 7 ratio ≥ 2) was rare (1.9 % of all cases), a high gene copy number (≥ 4 copies per cell) was observed in 15.4 % of all cases. High EGFR gene copy number appeared to be more common in non-ductal, ‘special-type’ carcinomas than in ductal carcinomas. Neither EGFR expression nor EGFR gene copy number was associated with event-free survival. Conclusion: EGFR changes do not appear to be associated with markers of aggressive behavior in TNBC. Further studies with much larger sample sizes are essential in understanding the role EGFR plays in TNBC biology in order to identify the patients that could benefit from EGFR targeted therapy.

• MeSH
• amplifikace genu MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory * analýza   genetika   účinky léků   MeSH
• exprese genu MeSH
• geny erbB-1 * genetika   účinky léků   MeSH
• hybridizace in situ MeSH
• imunohistochemie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádorový supresorový protein p53 MeSH
• nádory prsu * genetika   patologie   MeSH
• prsy anatomie a histologie   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Východiska: Léčba tyrozinkinázovými inhibitory, které blokují aktivaci kaskády receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR-TKI), představuje jednu z nových modalit léčby pokročilého NSCLC. Mutace genu EGFR, delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu (L858R) jsou prediktorem dobré odpovědi na léčbu EGFR-TKI. Zmapovali jsme incidenci mutací genu EGFR u pacientů s pokročilým NSCLC v naší populaci a posoudili jejich vliv na efekt léčby EGFR-TKI. Soubor pacientů a metody: Genetické vyšetření (delece na 19. exonu a bodová mutace na 21. exonu) bylo provedeno u 613 pacientů s pokročilým NSCLC (stadium IIIB, IV). Efekt léčby (PFS, OS) EGFR-TKI byl hodnocen u 410 pacientů léčených EGFR-TKI. Přežití bylo hodnoceno metodikou podle Kaplana-Meiera a statistické srovnání bylo provedeno log-rank testem. Výsledky: Mutace genu EGFR byla prokázána u 73 (11,9 %) pacientů, 540 pacientů bylo nositeli wild-type EGFR genu. Delece na 19. exonu byla zjištěna u 49 pacientů, bodová mutace na 21. exonu (L858R) byla zjištěna u 22 pacientů, obě mutace byly zjištěny u 2 pacientů. Byl prokázán zvýšený výskyt mutací genu EGFR u pacientů s adenokarcinomem (14,9 % vs 7,8 %, p = 0,008), žen (20,2 % vs 7,1 %, p < 0,001) a nekuřáků (29,9 % vs 7,0 %, p < 0,001). Šedesát pacientů s mutací genu EGFR a 350 pacientů s wild-type EGFR genem bylo léčeno EGFR-TKI. Medián PFS při léčbě EGFR-TKI u pacientů s mutací EGFR činil 7,2 vs 2,0 měsíce u pacientů s wild-type EGFR (p < 0,001), medián OS u pacientů s mutací EGFR činil 14,5 vs 7,5 měsíce u pacientů s wild-type EGFR (p = 0,019). Závěr: Výskyt mutací genu EGFR u NSCLC v naší populaci i jejich zvýšený výskyt u pacientů s adenokarcinomem, žen a nekuřáků koreluje s daty, která byla publikována v literatuře. Výsledky analýzy přežití u pacientů léčených EGFR-TKI potvrzují vysoký potenciál aktivačních mutací EGFR pro predikci dobrého efektu léčby EGFR-TKI.

Background: Molecular targeted therapy based on tyrosine kinase inhibitors, directed at the epidermal growth factor receptor (EGFR) is one of novel options for management of NSCLC. EGFR gene mutations, exon 19 deletions and exon 21 point mutations (L858R) are good predictors of response to EGFR-TKI treatment. The aim of this study was to assess the incidence of EGFR mutations in a large cohort of Europeans with advanced NSCLC and subsequently to evaluate their impact on the effect of EGFR-TKI treatment. Patients and Methods: In total, 613 patients with advanced stage NSCLC (IIIB, IV) were genetically tested. The effect of treatment was evaluated in 410 patients treated with EGFR-TKI. Survival was evaluated using Kaplan-Meier method, and statistical comparison was performed using log-rank test. Results: EGFR mutations were detected in 73 (11.9%) patients. Exon 19 deletions were detected in 49 patients, exon 21 point mutations (L858R) were detected in 22 patients, and both mutation types were detected in 2 patients. An increased incidence of EGFR mutations among patients with adenocarcinoma (14.9% vs 7.8%, p = 0.008), women (20.2% vs 7.1%, p < 0.001) and nonsmokers (29.9% vs 7.0%, p < 0.001) was demonstrated. Sixty patients with EGFR mutation and 350 patients with wild-type EGFR were treated with EGFR-TKI. Median PFS in patients harboring EGFR mutation was 7.2 vs 2.0 months in patients harboring wild-type EGFR (p < 0.001), median OS in patients harboring EGFR mutation was 14.5 vs 7.5 months in patients harboring wild-type EGFR (p = 0.019). Conclusion: The incidence of EGFR mutations in the studied population, their increased incidence among patients with adenocarcinoma, women and non-smokers correlated with data previously published. Results of survival analysis in patients treated with EGFR-TKI confirmed high potential of EGFR mutations to predict good effect of the EGFR-TKI treatment. Genetic testing in patients with NSCLC should be a standard part of diagnostic procedures.

• Klíčová slova
• EGFR protein, tyrozinkinázové inhibitory, EGFR mutace, molekulárně cílená léčba,
• MeSH
• bodová mutace genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   využití   MeSH
• delece genu MeSH
• erbB receptory genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• genetické testování metody   trendy   využití   MeSH
• genetický výzkum MeSH
• geny erbB genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• kouření škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic etiologie   genetika   terapie   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Osimertinib představuje zástupce třetí generace tyrozinkinázových inhibitorů receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Oproti inhibitorům první a druhé generace je účinný rovněž u pacientů s mutací typu T790M, která je nejčastější příčinou selhání terapie předchozími tyrozinkinázovými inhibitory. Uvedená kazuistika ukazuje nejen léčebné možnosti cílené onkologické léčby osimertinibem u pacienta s pokročilým karcinomem plic po selhání třetí linie protinádorové terapie, ale i stále se rozšiřující možnosti léčby karcinomu plic obecně.

Osimertinib belongs to the third generation of tyrosine kinase inhibitors that target the epidermal growth factor receptor (EGFR). In contrast with the first and the second generation of inhibitors, it is also effective in patients with T790M mutation that represents the most frequent reason for failure of therapy with previous tyrosine kinase inhibitors. The case report shows not only the therapeutic options of targeted therapy with osimertinib in a patient with advanced lung cancer after failure of the third line of oncological treatment but also the ever-expanding possibilities of lung cancer treatment in general.

• Klíčová slova
• Tagrisso,
• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• geny erbB-1 účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Cílená léčba pomocí inhibitorů tyrosinkinázy (tyrosine kinase inhibitor, TKI) receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor, EGFR) je standardní modalitou léčby první linie u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (non-small cell lung cancer, NSCLC) s mutovaným EGFR, u kterých podstatně zlepšuje jejich prognózu. Mutace EGFR T790M je však primárním mechanismem rezistence na EGFR TKI první a druhé generace. Osimertinib je zástupcem EGFR TKI třetí generace, které cílí na mutaci T790M, a má výbornou účinnost v léčbě T790M pozitivního NSCLC s progresí onemocnění po použití EGFR TKI první nebo druhé generace. I při této terapii ale dochází k selhání léčby; řada mechanismů příčin rezistence na moderní TKI je již známa a jsou vyvíjeny i další molekuly s účinností na tyto rezistentní dráhy. V následujícím sdělení jsou shrnuty nejdůležitější údaje s momentálně nejužívanějším TKI v první linii, osimertinibem, jeho další možnosti jako adjuvantního léku a jsou podrobněji zmíněny i příčiny rezistence vůči léčbě.

Targeted therapy with epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI) is a standard first-line treatment modality in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR mutations and significantly improves their prognosis. However, the EGFR T790M mutation is the primary mechanism of resistance to firstand second-generation EGFR TKI. Osimertinib is a representative of third generation EGFR TKI that target the T790M mutation and has excellent efficacy in treating T790M positive NSCLC with disease progression following the use of firstor second-generation EGFR TKI. However, even with this therapy, treatment fails, a number of mechanisms of causes of resistance to modern TKI are already known, and other molecules with efficacy on these resistant pathways are being developed. The following report summarizes the most important data with the most commonly used first-line TKI, osimertinib, its other options as an adjuvant drug, and the causes of resistance.

• Klíčová slova
• osimertinib,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• geny erbB-1 * MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * terapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

U pacientů s NSCLC lze některé mutace genu kódujícího receptor EGFR využít jakožto prediktivní markery léčebné odpovědi na inhibitory tyrosinkinázy (TKI) EGFR. Indikátory dobré léčebné odpovědi na tuto léčbu jsou především deleční mutace v exonu 19 a bodové mutace v exonu 21 (L858R a L861Q), zatímco mutace v exonu 20, především substituční mutace T790M a pravděpodobně i inzerční mutace v tomto exonu, jsou spojené s rezistencí k této léčbě. K rutinnímu testování mutací je v komerčních kitech nejčastěji využívána metoda RT-PCR (real-time polymerase chain reaction), jejímiž výhodami jsou snadná proveditelnost, krátké časy odezvy a vysoká senzitivita záchytu mutací na pozadí nemutovaného genu. Nevýhodami pak jsou vyšší cena a vyšetření pouze mutací v testu zahrnutých.

Several mutations of the EGFR gene in patients with NSCLC can be used as predictive markers for response to treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors. Good response to this treatment is indicated particularly by exon 19 deletion mutations and exon 21 point mutations (L858R and L861Q), while exon 20 mutations, mainly the substitution mutation T790M, and probably also insertion mutation in this exon are associated with resistance to this therapy. The commercial kits for routine mutation testing are mostly employing the method of RT-PCR (real- -time polymerase chain reaction) that has the advantages of feasible practicability, short response times and high sensitivity for mutation detection against the backdrop of non-mutated gene. Its disadvantages are higher cost and the possibility to test only for the mutations included in the test.

• Klíčová slova
• NSCLC, inhibitory tyrosinkinázy,
• MeSH
• biomarkery farmakologické MeSH
• diagnostické techniky molekulární využití   MeSH
• erbB receptory genetika   MeSH
• genetické testování trendy   využití   MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• lidé MeSH
• mutační analýza DNA využití   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Bronchogenní karcinom je jedním z nejčastěji se vyskytujících zhoubných nádorů. Incidence v ČR u mužů sice mírně klesá, v roce 2009 to bylo 87,45 případů na 100 000 obyvatel, u žen dochází k neustálému nárůstu incidence, která v roce 2009 dosáhla 35,75 případů na 100 000 obyvatel. Téměř u 75 % pacientů je diagnóza stanovena ve stadiu lokálně pokročilého nebo generalizovaného onemocnění (st. IIIB, IV). V minulosti byli tito pacienti léčeni systémovou chemoterapií, v posledních letech byla do klinické praxe zavedena biologická léčba, která je zaměřena na buněčné signální cesty a jejich ovlivnění. Tyto léčebné přípravky jsou také uváděny pod názvem „cílená léčba“, protože reagují s přesně specifikovaným buněčným molekulárním cílem. U buněk řady solidních nádorů epiteliálního původu byla popsána zvýšená aktivace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR1), proti jehož neřízené aktivaci je zaměřená cílená terapie nízkomolekulárními inhibitory tyrozinkináz (gefitinib, erlotinib), které, po navázání na protein, inhibují fosforylaci tyrozinkinázové části receptoru a vedou k následnému blokování signálních drah. V důsledku tohoto procesu dochází ke snížení mitotické aktivity buňky, zvýšení senzitivity k apoptóze a zpomalení, eventuálně zastavení, nádorového růstu. Iressa (gefitinib) byla autorizována pro terapii NSCLC 1.1.2009 na podkladě studií INTEREST a IPASS. Je indikována v 1. linii léčby lokálně pokročilého nebo generalizovaného nemalobuněčného bronchogenního karcinomu (NSCLC) u pacientů s pozitivní EGFR mutací (mutace zvyšující citlivost k léčbě v exonech 18 a 19, bodové mutace na exonu 21). Jde o perorální formu léčby s podáváním 1x denně 250 mg. Jedná se o první cílenou monoterapii, která prokázala lepší účinnost v porovnání s kombinovanou chemoterapií v 1. linii léčby pokročilého NSCLC s aktivní mutací EGFR-TK.

Lung cancer is one of the most frequent malignant tumors. Its incidence in men in the Czech Republic, although slightly decreasing, in 2009, was 87.45 cases per 100000 inhabitants, in women there has been a continual increase in incidence, which, in 2009, reached 35.75 cases per 1000000 inhabitants. Almost 75 % of patients are diagnosed with locally advanced or metastatic disease (st.IIIB, IV). In the past, patients were treated with systemic chemotherapy, in recent years biologic treatment has been introduced into clinical practice which focuses on cellular signaling pathways and their influence. These therapeutic products are marked under the name of „targeted therapy“, because they react with precisely specified molecular target. The number of cells of solid tumors of epithelial origin has been reported to increase activation of the receptor for epidermal growth factor (EGFR), at which a targeted therapy of low molecular weight inhibitors of tyrosine kinases (gefitinib, erlotinib) is aimed. After binding to the protein they inhibit phosphorylation of the tyrosine kinase part of the receptor and lead to blocking subsequent signaling pathways. As a result of this process, mitotic activity of cells is reduced, sensitivity to apoptosis increases and the growth of the tumor slows down or, eventually, stops. Iressa (gefinitib) was authorized for the treatment of NSCLC on 1st January 2009, on the basis of INTEREST and IPASS trials. It is indicated in the first line treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients with positive EGFR mutation (mutations in exon 18 and 19, point mutation in exon 21). It is a form of treatment with oral administration of 250 mg once a day. It is the first targeted monotherapy, which showed better efficacy compared with combined chemotherapy in the first-line treatment of advanced NSCLC with active mutation EGFR-TK.

• Klíčová slova
• pokročilý NSCLC, léčba EGFR tyrozinkinázovými inhibitory,
• MeSH
• biologická terapie metody   trendy   využití   MeSH
• chinazoliny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   využití   MeSH
• diagnostické techniky dýchacího ústrojí využití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• geny erbB-1 genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• nádory průdušek diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Osimertinib představuje třetí generaci ireverzibilních tyrosinkinázových inhibitorů a je schopen blokovat jak aktivační mutaci EGFR, tak rezistentní mutaci T790M. Jeho postavení v 1. linii léčby NSCLC měla ozřejmit studie III. fáze FLAURA, která randomizovala nepředléčené pacienty s lokálně pokročilým či metastazujícím karcinomem plic nesoucím mutaci EGFR (delece exonu 19 či mutace L858R) do ramene s osimertinibem, nebo tyrosinkinázovým inhibitorem (gefitinibem či erlotinibem). Studie prokázala prodloužení přežití bez progrese (PFS) z 10,2 měsíce na 18,9 měsíce v rameni s osimertinibem. Prospěch byl pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů s mozkovými metastázami. Data pro celkové přežití (OS) zatím bohužel nejsou k dispozici. Osimertinib současně prokázal lepší profil toxicity v porovnání s erlotinibem či gefitinibem, a představuje tak novou perspektivní molekulu do 1. linie léčby pacientů s NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR.

Osimertinib is the third­generation, irreversible tyrosine kinase inhibitor which is able to block sensitizing mutations in EGFR as well as resistance mutation T790M. Its role in the first line of the NSCLC treatment investigated the FLAURA study. Phase III FLAURA trial has randomized previously untreated patients with locally advanced or metastatic lung cancer harboring EGFR mutations (exon 19 deletion or L858R) to arm with osimertinib or tyrosine kinase inhibitor (gefitinib or erlotinib). The study showed the prolongation of progression­free survival from 10,2 months to 18,9 months in the arm with osimertinib. The treatment benefit was evident in all treatment subgroups including the patients with brain metastases. Overall survival data are unfortunately not yet available. Osimertinib also demonstrated improved toxicity profile and represents new perspective treatment option in the first line treatment of the EGFR mutated NSCLC

• Klíčová slova
• TAGRISSO (osimertinib),
• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• geny erbB-1 genetika   účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mutace účinky léků   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   patologie   MeSH
• stupeň nádoru MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky, fáze III MeSH

V léčbě mCRC se uplatňuje koncept "continuum of care", kdy jsou období agresivní, indukční chemoterapie následovány maintenance terapií s cílem prodloužení celkového přežití. Rechallenge anti-EGFR preparáty je součástí tohoto konceptu, kdy selektovaná skupina pacientů může dosáhnout významné odpovědi a kontroly onemocnění i v pozdějších liniích léčby. Cílem tohoto sdělení je podat stručný přehled postavení rechallenge anti-EGFR strategie v léčbě mCRC.

Continuum of care is a concept of treatment in which periods of aggressive, induction chemotherapy are followed by maintenance treatment with the aim to prolong overall survival of mCRC patients. Rechallenge with anti-EGFR drugs is a part of this concept. With this strategy, we may achieve significant response and control of disease, even in later lines of treatment, in selected group of patients. The aim of this review is to provide an overview of rechallenge with anti-EGFR therapy in the treatment of mCRC.

• Klíčová slova
• rechallenge,
• MeSH
• erbB receptory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) hrají důležitou roli v patogenezi nemalobuněčného karcinomu plic. Protože se jedná o alterace často ovlivnitelné cílenou léčbou, představuje jejich detekce součást běžné klinické praxe. U pacientů s aktivačními mutacemi EGFR bylo dosaženo výrazného zlepšení léčebných výsledků pomocí cílené léčby tyrozinkinázovými inhibitory. Dia gnostickým standardem mutací EGFR jsou v současné době metody založené na polymerázové řetězové reakci, zejména kvantitativní polymerázová řetězová reakce v reálném čase. V posledních letech roste význam sekvenování nové generace. EGFR obsahuje čtyři domény: extracelulární s vazebným místem ligandu, transmembránovou doménu, cytoplazmatickou tyrozinkinázovou katalytickou doménu a C-terminální doménu. Klíčové struktury tyrozinkinázové domény zodpovědné za aktivaci a přenos signálu jsou kódovány v rámci exonů 18–21 na 7. chromozomu. Mutace EGFR jsou vysoce heterogenní. Asi 90 % mutací EGFR tvoří delece exonu 19 a bodová mutace L858R v exonu 21. Jsou označovány za "klasické" mutace. Přibližně 10% podíl z celkového počtu mutací připadá na méně časté alterace genu pro EGFR. Vzhledem k nízké incidenci nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi je stále třeba nových informací o jejich prediktivním významu. Většinu dosavadních dat o méně častých mutacích tvoří retrospektivní analýzy a hodnocení menších souborů. Cíl: Cílem tohoto přehledového článku je shrnout možnosti diagnostiky a léčby nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi EGFR.

Background: Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations play an important role in the pathogenesis of non-small cell lung cancer. Because these alterations are so-called targetable mutations, their identifi cation is important in daily clinical practice. The diagnostic standard of EGFR mutations is currently based on polymerase chain reaction methods, particularly the quantitative real-time polymerase chain reaction. In recent years, new generation sequencing has become increasingly important. In patients with EGFR mutations, a significant improvement in therapeutic outcomes was achieved with the administration of targeted therapy using tyrosine kinase inhibitors. EGFR is composed of four domains: extracellular with a ligand binding site, a transmembrane domain, a cytoplasmic tyrosine kinase catalytic domain, and a C-terminal domain. The key structures of the tyrosine kinase domain responsible for signal activation and transmission are encoded within exons 18–21 on chromosome 7. EGFR mutations are highly heterogeneous. About 90% of EGFR mutations are deletions of exon 19 and point mutation L858R in exon 21. These are referred to as "classic" mutations. Approximately 10% of the total number of EGFR mutations is attributable to less frequent alterations in the EGFR gene. Due to the low incidence of non-small cell lung cancer with less frequent EGFR mutations, information on their predictive significance is still incomplete. Most of the data for the treatment of cases with uncommon mutations were gathered from retrospective analyses and evaluations of small cohorts. Purpose: The aim of this review is to summarise the current options for diagnosing and treating non-small cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutations.

• Klíčová slova
• cílená terapie, mutace EGFR,
• MeSH
• erbB receptory MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Úvod: Nízkomolekulární inhibitory tyrozinkináz receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) představují moderní, účinné preparáty užívané k léčbě pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Aktivační mutace genu EGFR predikují dobrý efekt léčby EGFR tyrozinkinázovými inhibitory. Cílem této studie bylo zmapování výskytu mutací genu EGFR u pacientů s NSCLC v České republice. Metodika: Celkem 486 pacientů s pokročilým stadiem NSCLC (stadium IIIB a IV) neskvamózního histologického typu bylo vyšetřeno na přítomnost mutace genu EGFR na třech pneumoonkologických pracovištích. Porovnání zastoupení EGFR mutace dle pohlaví, věku a kouření bylo provedeno pomocí Fisherova-exaktního testu. Výsledky: Mutace genu EGFR byla prokázána u 74 (15,2 %) pacientů. Mutace byly prokázány u 25 (8,8 %) mužů vs. u 49 (24,3 %) žen (p < 0,001), u 12 (6,7 %) kuřáků vs. u 20 (11,2 %) exkuřáků vs. u 38 (37,3 %) nekuřáků (p < 0,001) a u 32 (15,7 %) pacientů do 65 let věku vs. u 42 (14,9 %) pacientů nad 65 let věku (p = 0,898). Závěr: Mutace genu EGFR byly prokázány u 15,2 % vyšetřených pacientů, nejčastěji u žen a nekuřáků. Dosažené výsledky jsou dobře srovnatelné s doposud publikovanými daty.

Introduction: Low-molecular-weight tyrosine kinase inhibitors for epidermal growth factor receptor (EGFR) are modern, effective agents used to treat patients with advanced non-small-cell lung carcinoma (NSCLC). Activating EGFR gene mutations predict a good effect of treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors. The goal of this study was to map the occurrence of EGFR gene mutations in patients with NSCLC in the Czech Republic. Methods: A total of 486 patients with advanced stage of NSCLC (stage IIIB and IV) of nonsquamous histological type were investigated for the presence of EGFR gene mutations at three pneumo-oncology centres. A comparison of distribution of the EGFR mutation according to sex, age, and smoking status was performed by means of Fisher's exact test. Results: EGFR gene mutation was demonstrated in 74 (15.2%) patients. Mutations were shown in 25 (8.8%) men vs. 49 (24.3%) women (p < 0.001), in 12 (6.7%) smokers vs. 20 (11.2%) ex-smokers vs. 38 (37.3%) non-smokers (p < 0.001), and in 32 (15.7%) patients under 65 years of age vs. 42 (14.9%) patients over 65 years of age (p = 0.898). Conclusion: EGFR gene mutations were shown in 15.2% of the patients examined, most commonly in female patients and non-smokers. The results obtained are well comparable with the data published to date.

• Klíčová slova
• genitinib,
• MeSH
• chinazoliny terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dospělí MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   genetika   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib MeSH
• exony MeSH
• geny erbB-1 * genetika   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• kouření MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádory plic farmakoterapie   genetika   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie   genetika   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rozložení podle pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• věkové rozložení MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH