Cíl: Cílem práce bylo zhodnotit využívání farmakogenetického testování u nemocných s psychiatrickou diagnózou. Metoda: Od roku 1997 je ve FN Brno-Bohunice dostupná a hrazená pojišťovnou genotypizace a fenotypizace CYP2D6. Žádosti o farmakogenetickou analýzu poskytlo oddělení lékařské genetiky FN Brno-Bohunice. Výsledky: V letech 1997-2019 bylo vyžádáno 223 vyšetření u nemocných s psychiatrickou diagnózou. Nejvíce vyšetření bylo realizováno v první dekádě v rámci klinických studií zaměřených na vliv aktivity CYP2D6 na účinnost a toleranci léčby antidepresivy. Postupně pak počet žádostí soustavně klesal. Diskuse: Jsou rozebírány možné příčiny včetně neprovázanosti s dostupným stanovením plazmatických hladin. Závěr: Stanovení genotypu a/nebo fenotypů nejdůležitějších enzymů metabolizujících psychofarmaka usnadní a urychlí u nereagujícího jedince volbu další léčebné strategie. Farmakogenetické testování léky metabolizujících enzymů společně s terapeutickým monitorováním léků (TDM) by měly být dostupné alespoň v univerzitních nemocnicích, kde se kumulují obtížně léčitelní pacienti.

Aim: The aim of the paper is to evaluate the use of pharmacogenetic testing in patients with a psychiatric diagnosis. Methods: In the Faculty Hospital Brno-Bohunice the genotyping and phenotyping of CYP2D6 is available and covered by insurance since 1997. The requests for pharmacogenetic analysis were provided by the Department of Medical Genetics, University Hospital Brno. Results: Between 1997 and 2019 totally 223 requests were collected and pharmacogenetic analyses performed in patients with psychiatric diagnosis. Most of analyses were performed in the first decade. The patients were recruited in studies aiming at exploring the influence of CYP2D6 activity on efficacy and tolerability of treatment with antidepressants. In further years there was a progressive decrease of requests. Discussion: The possible reasons are discussed including absence of interconnection with drug plasma levels measurement. Conclusions: Genotyping and/or phenotyping of drug metabolising enzymes in unresponsive individuals facilitates and accelerates choice of further treatment strategy. Pharmacogenetic testing together with therapeutic drug monitoring should be available at least at university hospitals with cumulation of difficult to treat patients.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• cytochrom P-450 CYP2D6 analýza   MeSH
• duševní poruchy MeSH
• farmakogenomické testování * metody   MeSH
• fenotyp MeSH
• genotypizační techniky metody   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Článek pojednává o možnostech farmakogenetického testování v psychiatrii. Největšího pokroku v této oblasti bylo dosaženo u deprese. Několik expertních týmů a odborných společností se zabývá tvorbou doporučení pro farmakogenetické testování. Shody a silné evidence bylo dosaženo u genotypizace enzymů cytochromu P450 CYP2D6 a CYP2C19. Bylo zjištěno, že jejich aktivita souvisí i s účinností a tolerancí řady látek. V současnosti se dostávají do popředí zájmu multigenové testy, převážně komerčně vyráběné, které mohou pomoci při volbě léku a adekvátní dávky u konkrétního jedince. Nepochybně farmakogenetika bude hrát stále významnější roli v optimalizaci a individualizaci léčby v psychiatrii a měli bychom tuto problematiku zařadit do celoživotního vzdělávání v psychiatrii.

The paper deals with possibilities of pharmacogenetic testing in psychiatry. The greatest progress has been made in depressive disorder. Several expert groups and professional associations specialize on developing guidelines for pharmacogenetics testing. Consensus and high level of evidence have been achieved in genotyping of P450 CYP2D6 and CYP2C19 enzymes. It was found that their activity is associated with efficacy and tolerability of many drugs. Nowadays, the multigenes, mostly commercially produced tests, are becoming important. They can help with choice and adequate dosing of drug in individual patient. Undoubtedly, the pharmacogenetics will play an important role in optimization and individualization of treatment in psychiatry and we should include this topic into life long education in psychiatry.

• MeSH
• antidepresiva MeSH
• deprese * farmakoterapie   genetika   MeSH
• farmakogenomické testování * MeSH
• genotypizační techniky MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Farmakogenetika je specifický podobor spadající do oblasti personalizované medicíny. V optimálním případě je farmakogenetické vyšetření indikováno před zahájením terapie vybranými léčivy s cílem zvýšit účinnost nebo omezit rizika vzniku toxicity u predisponovaných pacientů. K individualizaci farmakoterapie se v klinické praxi prozatím uplatňuje stanovování jen několika vybraných polymorfismů spadajících do oblasti farmakogenetiky. V tomto sdělení jsou uvedeny příklady, kdy se farmakogenetických testů prospektivně využívá k prevenci výskytu hypersenzitivity (abakavir), myelotoxicity (irinotekan, azathioprin), krvácení (warfarin) nebo predikci účinnosti (klopidogrel, protinádorová léčba). V souladu s požadavky medicíny založené na důkazech by tyto postupy měly být používány vždy, pokud k jejich použití důkazy jsou. Pro většinu léčiv však věrohodné farmakogenetické důkazy zatím chybí a bude třeba ještě mnoho úsilí taková data prostřednictvím validních studií získat.

Pharmacogenetics is a specific area of personalized medicine. Pharmacogenetic testing is in the ideal situation conducted prior to the initiation of pharmacotherapy in order to increase efficacy or to minimize risk of toxicity in predisposed patients. There are only few examples of such prospective pharmacogenetics in real praxis so far. We summarize examples of pharmacogenetic tests used in praxis. The pharmacogenetic testing should be applied whenever there is evidence that such test can bring benefit over the therapy without such guidance. However, for most of the drugs on the market, reliable evidence is missing and it will take a lot of effort to obtain pharmacogenetic data for future wider use of these tests.

• Klíčová slova
• personalizovaná medicína, individualizace léčby,
• MeSH
• farmakogenetika MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• léčivé přípravky MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Úvod: Při léčbě warfarinem je zapotřebí užívat široké rozpětí dávky k udržení terapeutického INR s nutností častých kontrol a následných korekcí. Na individuální senzitivitě se mimo negenetických faktorů podílí individuální genetická výbava – polymorfizmy genů CYP2C9 a VKORC1. Na základě farmakogenetiky je možné před zahájením terapie odhadnout výpočtem individuální dávku warfarinu. Cíl: Ověřit rozložení polymorfizmů genů CYP2C9 a VKORC1 v české populaci a srovnat skutečnou denní dávku warfarinu s dávkou vypočtenou pomocí tří publikovaných farmakogenetických algoritmů. Soubor a metodika: Genotypizace CYP2C9 a VKORC1 byla provedena u 1 972 pacientů. Přesnost výpočtu dávky byla ověřena na souboru 280 pacientů se známou stabilizovanou dávkou warfarinu. Byla provedena genotypizace polymorfizmů ovlivňujících dávku warfarinu (alely *1, *2 a *3 CYP2C9, haplotypy A a B genu VKORC1). Od pacientů byly získány údaje relevantní pro výpočet dávky warfarinu podle porovnávaných algoritmů a skutečně užívaná dávka warfarinu. Výsledky: Variantní genotyp CYP2C9 spojený se sníženou metabolizací warfarinu byl v populační kohortě přítomen následovně: heterozygoti 11,6 %, homozygoti 1,1 %. Haplotyp A/A VKORC1 spojený s vyšší citlivostí na warfarin byl zastoupen ve 14 %. Standardní očekávatelnou dávku warfarinu mají pacienti s žádnou (29,2 %) nebo jednou variantní alelou (41,5 %). Hodnoty koeficientu determinace (R2) jednotlivých algoritmů byly: podle Andersona 21,9 %, Gage 23,8 % a Sconceové 58,4 %. Závěr: Největší přesnosti dosahuje na naší kohortě algoritmus Sconceové, kdy má pacient 4krát větší šanci, že vypočtená dávka bude ? 20 % skutečné dávky proti ostatním algoritmům. Použití farmakogenetických algoritmů je přesné u pacientů všech váhových kategorií, pacientů nad 80 let, není však výhodné u pacientů do 40 let věku.

Introduction: Warfarin is used in a wide range of doses and requires frequent INR monitoring with respective dose adjustment. Intra-individual variability of warfarin dose is determined by the individual genotype and CYP2C9 and VKORC1 gene polymorphisms. Pharmacogenetic algorithms could be used to predict the daily dose of warfarin even before the initiation of warfarin treatment. Aim of study: To assess frequency of CYP2C9 and VKORC1 polymorphism in the Czech population and to compare empirical daily dose of warfarin with the dose predicted by three previously published pharmacogenetic algorithms. Methods: CYP2C9 (alleles *1, *2 and *3) and VKORC1 (haplotypes A and B) genotyping was performed in 1,972 patients. Accuracy of warfarin daily dose prediction was assessed in a cohort of 280 patients with complete relevant clinical data and on a stable dose of warfarin. Results: The heterozygous form of the variant genotype of CYP2C9 (reduced warfarin metabolism) was present in 11.6% of patients in our cohort, the homozygous form was found in 1.1%. VKORC1 haplotype A/A (lower sensitivity for warfarin) was present in 14% of the cohort. Standard expected mean dose of warfarin was used by patients with no (29.2%) or 1 variant allele (41.5%). Coefficients of determination (R2) of the respective assessed algorithms were: Anderson 21.9%, Gage 23.8% and Sconce 58.4%. Conclusion: The algorithm by Sconce et al provided the highest agreement between the predicted and empirical daily dose, with 4-fold higher probability that the predicted dose will be ?20% of the empirical dose compared to other assessed algorithms. Pharmacogenetic algorithms were found to be useful in patients of all body weight categories and in patients older than 80 years but not in patients younger than 40 years. Key words: warfarin – pharmacogenetics – CYP2C9 protein – VKORC1 protein The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• farmakogenetika * MeSH
• genetické testování * MeSH
• genotyp MeSH
• inhibitory agregace trombocytů MeSH
• komorbidita MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• statistika jako téma MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 * genetika   MeSH
• tělesné váhy a míry MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• warfarin * aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Pacienti s diabetes mellitus 2. typu majú vysokú variabilitu terapeutických odpovedí na liečbu orálnymi antidiabetikami. Táto variabilita je podmienená psychologickými a sociálnymi faktormi, ako sú adherencia k liečbe, dostupnosť zdravotníckej starostlivosti a preskripčné zvyky jednotlivých lekárov, ako aj biologickými faktormi. Biologické faktory môžeme deliť na negenetické a genetické. Medzi negenetické faktory patria trvanie ochorenia (reflektujúce reziduálnu funkciu β buniek), telesná hmotnosť, funkcie obličiek, pečene a pod. Z genetických faktorov boli študované gény, ktoré majú vzťah k farmakokinetike aj k farmakodynamike orálnych antidiabetík. Z enzýmov ovplyvňujúcich farmakokinetiku sulfonylureí je najdôležitejší cytochróm P450 2C9 kódovaný génom CYP2C9. Prítomnosť nesynonymických variantov tohto génu vedie k spomalenému katabolizmu sulfonylurey, a tým aj k ich zvýšenému efektu. Z génov, ktoré majú vzťah k účinku sulfonylurey, majú vzťah k ich farmakogenetike varianty génov KCNJ11 a ABCC8 kódujúcich bielkoviny ATP-dependentného káliového kanála (KATP). Farmakogenomické štúdie pri diabetes mellitus 2. typu ukázali vyšší efekt derivátov sulfonylurey u nosičov rizikových alel polymorfizmov uvedených génov. Z ďalších génov, u ktorých sa dokázal vzťah k efektu sulfonylurey, je gén TCF7L2, ktorého varianty sú najtesnejšie asociované s diabetes mellitus 2. typu. Efekt sulfonylurey bol významne nižší u nosičov rizikovej alely. Vo vzťahu k liečbe metformínom sú zatiaľ najviac preštudované varianty génov, ktoré majú vzťah k farmakokinetike metformínu. Konkrétne ide o gény kódujúce organické katiónové transportéry OCT1, OCT2 a MATE1, ktoré sa podieľajú na transporte metformínu do buniek pečene a obličkových tubulov, ako aj na transporte metformínu z obličiek do moču. Varianty týchto génov boli spojené so zníženou aj so zvýšenou odpoveďou na metformín v závislosti od lokalizácie transportéra a vplyvu polymorfizmu na jeho funkciu. Zatiaľ bola vykonaná jediná celogenómová asociačná štúdia, ktorá zistila vzťah polymorfizmu v blízkosti génu ATM k efektu metformínu, pričom nie je zatiaľ objasnené, akým spôsobom produkt tohto génu, hrajúceho úlohu v procese opravy DNA, ovplyvňuje účinok metformínu. Prítomnosť variantov uvedených génov viedla k rozdielnemu efektu rozličných antidiabetík vyjadreného znížením HbA1c v rozmedzí 0,3–0,6 % v závislosti od genotypu pacientov, ktorý sa javí ako klinicky signifikantný. Nie je preto vylúčené, že už v blízkej budúcnosti bude panel polymorfizmov uvedených génov používaný pri personalizácii liečby diabetes mellitus 2. typu.

Patients with type 2 diabetes present with high variability of therapeutic responses to treatment with oral antidiabetics. This variability stems from psychological and social factors, such as treatment adherence, access to health care and prescribing habits of the physicians, as well as from biological factors. Biological factors are non-genetic and genetic. Non-genetic factors include disease duration (reflects residual function of β cells), body weight, kidney function, liver function etc. Among genetic factors, genes associated with pharmacokinetics as well as pharmacodynamics of oral antidiabetic agents have been studied. Cytochrom P450 2C9 coded by the CYP2C9 gene is the most important of the enzymes affecting pharmacokinetics of sulfonylurea. Presence of non-synonymic variants of this gene leads to slower catabolism of sulfonylurea and thus its increased effect. Of the genes associated with the effect of sulfonylurea, pharmacogenetics are affected by the KCNJ11 and ABCC8 gene variants that code the ATP-dependent potassium channel proteins (KATP). Pharmacogenomic studies in type 2 diabetes mellitus patients showed an increased effect of sulfonylurea derivatives in bearers of high risk polymorphic alleles of these genes. Other genes with proven association with the sulfonylurea effect include TCF7L2 gene, the variants of which are the most closely associated with type 2 diabetes mellitus. The effect of sulfonylurea was significantly lower in carriers of the risk allele. With respect to treatment with metformin, variants of the genes associated with pharmacokinetics of metformin are the best described. These specifically include genes coding organic cation transporters OCT1, OCT2 and MATE1, which facilitate transport of metformin into liver cells and renal tubules as well as transport of metformin from the kidneys into urine. Variants of these genes have been associated with reduced as well as increased response to metformin, depending on localization of the transporter and the effect of polymorphism on its function. Only one genome-wide association study has been performed so far and found an association between a polymorphism near the ATM gene with the effect of metformin. However, it is not clear in what way the product of this gene, involved in the process of DNA reparation, affects the effect of metformin. The presence of variants of these genes led to a different effect of various antidiabetics expressed as reduced HbA1 in a range of 0.3–0.6% depending on patient genotype (appears to be clinically significant). Therefore, future use of a panel of polymorphisms of the discussed genes for personalization of type 2 diabetes mellitus treatment cannot be ruled out.

• MeSH
• diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie   MeSH
• farmakogenetika * MeSH
• hypoglykemika * aplikace a dávkování   metabolismus   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• lidé MeSH
• metformin * farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• sulfonylmočovinové sloučeniny * farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 * genetika   metabolismus   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

AIMS: Therapeutic administration of retinoids is often accompanied with undesirable side effects, including an increase in lipid levels in up to 45% of treated patients. We tested the hypothesis of whether spontaneously hypertensive rat (SHR) and congenic SHR.PD-(D8Rat42-D8Arb23)/Cub (SHR-Lx) strains, differing only in a 14-gene region of chromosome 8 and previously shown to display differential sensitivity to the teratogenic effects of retinoic acid, could serve as a pharmacogenetic model set of the metabolic side effects of retinoid therapy. MATERIALS & METHODS: Male, 15-week old rats (n = 12/strain) of SHR and SHR-Lx strains were fed a high-sucrose diet for 2 weeks and subsequently treated either with all-trans retinoic acid (15 mg/kg) or only with a vehicle for 16 days (n = 6/strain/treatment), while still on the high-sucrose diet. We assessed the morphometric and metabolic profiles of all groups, including glucose tolerance tests, levels of insulin, adiponectin, free fatty acids, concentrations of triglycerides and cholesterol in 20 lipoprotein fractions under conditions of both high-sucrose diet and high-sucrose diet plus all-trans retinoic acid administration. RESULTS & CONCLUSION: SHR-Lx displayed substantially greater sensitivity to a number of all-trans retinoic acid-induced metabolic dysregulations compared with SHR, resulting in impairment of glucose tolerance, increased visceral adiposity, and substantially greater increase of circulating triglyceride concentrations, accompanied by a shift towards their less favorable distribution into the lipoprotein fractions. These observations closely mimic the common side effects of retinoid therapy in humans, rendering SHR-Lx an experimental pharmacogenetic model of atRA-induced dyslipidemia.

• MeSH
• dyslipidemie krev   etiologie   genetika   MeSH
• farmakogenetika metody   MeSH
• glukózový toleranční test MeSH
• hypertenze komplikace   genetika   MeSH
• inzulinová rezistence genetika   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• metabolismus lipidů genetika   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• potkani inbrední SHR MeSH
• sacharosa aplikace a dávkování   MeSH
• tretinoin škodlivé účinky   MeSH
• zvířata kongenní MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Warfarin is a cornerstone of oral anticoagulation for stroke prevention. Anticoagulation with warfarin in patients with atrial fibrillation is over twice as effective in secondary prevention of stroke as any other tested alternatives, including all other antithrombotic drugs or surgical interventions. General belief is that warfarin is capable of preventing 20 ischemic strokes for every hemorrhagic one it causes. However, warfarin is one of the most feared agents as a result of its woeful safety profile and difficulties in maintaining the proper daily dose. Recent research in pharmacogenetics predominantly focused on elucidating the influence of individual genetic predispositions to administered warfarin. Although the incorporation of genotype information improves the accuracy of adequate dose prediction, an improvement in anticoagulation control or a reduction in hemorrhagic complications has not been yet convincingly demonstrated. It is clear that identifying an individual patient's risk for hemorrhage on warfarin will require more broad clinical and genetic studies. Future research focused on patients with stroke should concentrate on defining the possible differences, especially focusing on predicting bleeding events in general and intracranial hemorrhages in particular. The purpose of this review is to summarize the existing evidence about pharmacogenetics of warfarin in general, especially focusing on stroke prevention.

• MeSH
• antikoagulancia škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cévní mozková příhoda komplikace   etiologie   prevence a kontrola   MeSH
• farmakogenetika MeSH
• fibrilace síní komplikace   farmakoterapie   MeSH
• fibrinolytika škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• genotyp MeSH
• krvácení komplikace   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• riziko MeSH
• warfarin škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• farmakogenetika MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• glukokortikoidy farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• glukózový toleranční test MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• inzulinová rezistence MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• metabolický syndrom farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• diazepam metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• dvojčata MeSH
• hmat účinky záření   MeSH
• lidé MeSH
• paměť účinky léků   MeSH
• pozornost účinky léků   MeSH
• psychofyziologie účinky léků   MeSH
• zraková percepce účinky záření   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH