Dizertační práce, která se zaměřila na výzkum idiopatických zánětlivých myopatií a roli BAFF, interferonu alfa, visfatinu a autoprotilátek.

• MeSH
• Autoantibodies MeSH
• B-Cell Activating Factor MeSH
• Phenotype MeSH
• Immunologic Tests MeSH
• Interferon-alpha MeSH
• RNA, Messenger MeSH
• Myositis MeSH
• Nicotinamide Phosphoribosyltransferase MeSH
• B-Cell Activation Factor Receptor MeSH
• Publication type
• Academic Dissertation MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• alergologie a imunologie
• ortopedie

a) Kvantitativní analýza sérových hladin BAFF (B cell activating factor of the TNF family) a exprese jeho receptorů (BAFF-R,TACI a BCMA) na imunologicky relevantních buňkách periferní krve a svalových infiltrátů v patogenetickém mechanizmu idiopatickýchzánětlivých myopatií ve vztahu k aktivitě onemocnění. b) Zhodnocení vztahu SNPs v promotorové oblasti BAFF genu k diagnóze a k hladině BAFF proteinu, s posouzením míry korelace mezi rizikovou alelou (genotypem) HLA-DRB1*03 a těchto polymorfismů (HLA matched case-control study). c) Posouzení vlivu standardní terapie na hladiny BAFF a exprese jeho receptorů a stanovení prediktivní hodnoty všech zkoumaných parametrů pro riziko vývoje symptomatické hypogamaglobulinemie při terapii glukokortikoidy. d) Zhodnocení možného využití těchto vyšetření k vytipování případných kandidátů na B-depleční, nebo BAFF blokující terapii mezi nemocnými s nedostatečnou odpovědí na standardní léčbu.; a) Quantitative analysis of serum levels of BAFF (B cell activating factor of the TNF family) and expression of its receptors (BAFF-R, TACI and BCMA) on immunologically relevant cells in peripheral blood and muscle infiltrate to pathogenetic mechanisms of idiopathic inflammatory myopathies in relation to disease activity. b) The evaluation of relation of BAFF gene promotor region SNPs to diagnosis and level of BAFF protein with assessment of the extent of correlation with risk HLA-DRB1*03 allele (genotype) and these polymorphisms (HLA matched case-control study). c) The assessment of influence of standard treatment on serum BAFF levels and on expression of its receptors and evaluation of predictive values of measured variables for risk of development of symptomatic hypogammaglobulinaemia during the treatment. d) The evaluation of possible application of these assays for selection of candidates for B-cell depleting or BAFF blocking treatment from patients with inadequate response to standard treatment.

• MeSH
• Alternative Splicing MeSH
• Dermatomyositis diagnosis   drug therapy   MeSH
• B-Cell Activating Factor MeSH
• Fluorescent Antibody Technique MeSH
• Histidine-tRNA Ligase antagonists & inhibitors   MeSH
• Lung Diseases, Interstitial diagnosis   drug therapy   MeSH
• B-Cell Maturation Antigen MeSH
• Myositis diagnosis   drug therapy   MeSH
• Polymorphism, Genetic MeSH
• Polymyositis diagnosis   drug therapy   MeSH
• B-Cell Activation Factor Receptor diagnostic use   MeSH
• Transmembrane Activator and CAML Interactor Protein MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• revmatologie
• vnitřní lékařství
• biologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) představuje nejčastější typ nehodgkinského lymfomu na západní polokouli. BCL2 a MCL1 patří mezi klíčové inhibitory vnitřní (mitochondriální) apoptózy. Zvýšená exprese BCL2 byla opakovaně asociována se špatnou prognózou u pacientů s DLBCL. Zvýšená exprese MCL1 byla recentně zjištěna u části pacientů s DLBCL. ABT-199 je nový, vysoce specifický inhibitor BCL2 proteinu. ABT-199 je v současné době klinicky testován na širokém spektru B-lymfoproliferací. Homoharringtonin (HHT) je inhibitor MCL1, schválený k terapii pacientů s návratem chronické myeloidní leukémie. Cílem projektu je objasnit terapeutický potenciál ABT-199 a HHT (specifických inhibitorů BCL2 a MCL1), v monoterapii či v kombinaci s dalšími protilymfomovými léky, v experimentální terapii DLBCL. Výsledky studie objasní roli BCL2 proteinů v biologii DLBCL a poskytnou předklinická data pro design pozdějších klinických studií fáze 2 na pacientech s relabovaným / refrakterním DLBCL.; Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) represents the most prevalent type of non-Hodgkin lymphomas (NHL) in the Western hemisphere. BCL2 and MCL1 belong to key regulators of intrinsic (mitochondrial) apoptosis. BCL2 was repeatedly associated with poor prognosis in DLBCL. MCL1 was recently reported overexpressed in part of DLBCL patients. ABT-199 is a new, highly specific inhibitor of BCL2 protein, currently tested clinically in diverse B-cell malignancies. Homoharringtonine (HHT), a MCL1-targeting agent, was approved for the treatment of adult patients with chronic myeloid leukemia. Goal of the current project is to examine therapeutic potential of BCL2- and MCL1-targeting agents ABT-199 and HHT, single-agent, or in combination with currently used anti-lymphoma agents, in experimental therapy of DLBCL. The results will clarify the roles of BCL2 family proteins in the biology of DLBCL, and provide preclinical rationale for the design of future phase 2 clinical trials of these agents in pts with relapsed / refractory DLBCL.

• Keywords
• ABT-199,
• MeSH
• Apoptosis MeSH
• Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse therapy   MeSH
• Homoharringtonine therapeutic use   MeSH
• 5-Lipoxygenase-Activating Protein Inhibitors MeSH
• Disease Models, Animal MeSH
• Mice MeSH
• Myeloid Cell Leukemia Sequence 1 Protein antagonists & inhibitors   MeSH
• Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 antagonists & inhibitors   MeSH
• Transplantation, Heterologous MeSH
• Check Tag
• Mice MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• onkologie
• experimentální medicína
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Imunitní systém hraje klíčovou úlohu ve vývoji a kontrole sepse, avšak mechanismus buněčné disfunkce, selhání orgánů a smrt nejsou dostatečně pochopeny. Monocyty periferní krve jsou hlavním zdrojem efektorových molekul, které jsou úzce propojeny s rozvojem a klinickým výsledkem sepse. Hlavním cílem projektu je pochopení nevysvětlených událostí v signalizaci monocytů během sepse, především spolupráce sítě klíčových transkripčních faktorů řídících funkce monocytů v sepsi. Použijeme nový model trojrozměrných plicních organoidů, ve kterém budeme zjistíme jak monocyty pacientů signalizují v kontextu plicní tkáně, která je běžným místem infekce a slouží jako rezervoár monocytů. Protože se sepsí spojené změny v monocytech mění množství metabolitů v krvi, použijeme také měření metabolitů k identifikaci nových biomarkerů mezi těkavými látkami séra pacientů. Výsledky projektu povedou k lepšímu pochopení procesů kontrolujících osud monocytů v septických stavech, a také možnost rychlé validace diagnostických znaků sepse.; The host immune system plays a critical role in the development and progression of sepsis, but the mechanisms that lead to cellular dysfunction, organ failure and death remain poorly defined. Peripheral blood monocytes are a major source of the effector molecules that are closely correlated with sepsis development and clinical outcomes. We aim to dissect the signalling pathways and transcription factor networks that control monocyte function in human sepsis. We will also use a newly-developed 3D organoid model to assess how patient monocyte signalling is influenced by lung tissue, which is the most common site of infection in sepsis and serves as a reservoir of monocytes for release into the blood. Given that sepsis-linked changes in monocyte function alter the metabolite content of blood, we will also use a metabolomic approach to identify novel biomarkers within the volatile fraction of patient serum. This project will better define the molecular determinants of monocyte activity in human sepsis and assist the identification of new prognostic biomarkers for use in the clinic.

• MeSH
• Metabolism MeSH
• Monocytes MeSH
• NF-kappa B MeSH
• Sepsis immunology   metabolism   MeSH
• Signal Transduction MeSH
• NFATC Transcription Factors MeSH
• Inflammation MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• alergologie a imunologie
• infekční lékařství
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• Endothelium, Vascular MeSH
• Endothelium-Dependent Relaxing Factors MeSH
• Endothelins * MeSH
• Blood Flow Velocity MeSH
• Muscle, Smooth, Vascular MeSH
• Vasodilator Agents MeSH
• Publication type
• Congress MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• angiologie
• NML Publication type
• kolektivní monografie

Projekt je zaměřen na analýzu skupin nemocných s folikulárním lymfomem, lymfomem z marginální zóny, periferními T lymfomy s cílem popsat klinické charakteristiky, léčebné postupy a přežití nemocných v České republice. Dalším cílem projektu je popsat vývoj v léčebných postupech a přežití nemocných s non-hodgkinskými lymfomy v České republice v posledních 15 letech. Budou využita data z registru a retrospektivní data vybraných center. Cílem prospektivního projektu je sledování významu změny léčby na základě výsledku FDG-PET vyšetření v průběhu léčby u mladších nemocných s difúzním velkobuněčným lymfomem s nižším rizikem. Předpokladem je snížení pravděpodobnosti selhání léčby.; The aim of the project is the analysis of different lymphoma subgroups (follicular, marginal zone, peripheral T cells) and the description of clinical features, therapeutic approaches and the outcome of patients in Czech Republic. The second aim is to describe the therapeutic strategy evolution and compare the survival of patients with Non-Hodgkin´s lymphomas in Czech republic within last 15 years. The registry data and retrospective data from selected centers will be used. The aim of the prospective project is to evaluate the impact of tailored therapy on the event free survival based on early FDG-PET evaluation in young patients with diffuse larg B-cell lymphoma with low (intermediate) IPI risk.

• MeSH
• Survival Analysis MeSH
• B-Cell Activating Factor MeSH
• Fluorodeoxyglucose F18 MeSH
• Lymphoma, Follicular therapy   MeSH
• Lymphoma, Non-Hodgkin therapy   MeSH
• Positron-Emission Tomography MeSH
• Prognosis MeSH
• Registries MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Objevili jsme nový subtyp B prekurzorové leukémie s nestabilitou imunofenotypu směrem k monocytární linii (switching ALL – swALL). Pomocí celogenonomových metod budeme analyzovat epi/genetické pozadí swALL a vybraných případů leukémií smíšeného fenotypu (Mixed phenotype leukemia – MPAL). Detekce minimální reziduální nemoci orientovaná na B řadu typicky selhává u pacientů s swALL. Budou vyvíjeny nové přístupy, které zohlední výskyt maligních buněk ve více než jedné linii. U swALL jsme zjistili zvýšení exprese transkripčního faktoru C/EBP? a předpokládáme, že se jedná o klíčový faktor v liniovém přesmyku. Pomocí lentivirového systému zvýšíme expresi C/EBP? v leukemických liniích a primárních blastech. SwALL a MPAL leukémie představují jednotky s diagnostickou a léčebnou nejistotou. Centrální databáze pacientů s swALL a MPAL vytvořená v našem centru, která sbírá data o těchto pacientech z více než 10 zemí umožní definovat prognózu těchto pacientů. Optimalizace cytometrické reziduální nemoci a poznatky z celogenomových metod zpřesní diagnostiku leukémií s fenotypovou plasticitou.; We identified a new subtype of B cell precursor leukemia with remarkable immunophenotypic instability towards monocytic lineage (switching ALL – swALL). We will use high-throughput methods (methylome, exome and transcriptome sequencing) to unravel its epi/genetic background. As B cell oriented flow cytometric minimal residual disease (FC MRD) assessment often fails in swALLs we will develop an alternative FC MRD approach. Expression of transcription factor CEBPA is increased in swALLs and appears important in the lineage switch. We will alter CEBPA expression in vitro to test its impact on ALL cell lines and primary samples. SwALL as well as Mixed phenotype leukemias are associated with diagnostic and treatment uncertainty. We will use central database established in our center (recruiting samples from over 15 countries) to define the prognosis of these ALL subtypes. The improved FC MRD and whole genome screening will improve diagnosis, will assist in better treatment choices and possibly will also point to novel therapeutic targets in leukemic cases with phenotypic plasticity.

• MeSH
• Adaptation, Physiological genetics   MeSH
• Genetic Testing MeSH
• Genome, Human MeSH
• Leukemia, B-Cell MeSH
• Flow Cytometry MeSH
• Neoplasm, Residual MeSH
• Risk Factors MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Předmětem řešení předloženého projektu je objasnění významu nekanonické Wnt dráhy pro diagnózu, určení prognózy a pro molekulární patogenezi chronické lymfocytární leukémie (CLL). Cíle bude dosaženo detailní analýzou exprese komponent nekanonické Wnt dráhy na úrovni RNA (kvantitativní RT-PCR) a proteinů (Western Blotting a flowcytometrie) u klinicky dobře definových pacientů s CLL. Dále budou analyzovány in vitro základní parametry (apoptóza a migrace) B-lymfocytů z pacientů a to, jak jsou tyto parametry modulovány cílenými změnami v expresi součástí nekanonické Wnt dráhy.; The proposed project attempts to clarify the role of non-canonical Wnt pathway in diagnosis, prognosis and in molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia (CLL). The proposed goal will be achieved by expression analysis of the components of non-canonical Wnt pathway at transcript (RT-PCR) and protein level (Western blotting and flow-cytometry) in clinically well defined CLL patients. Furthermore, we will analyze basic parameters (apoptosis, migration) of patient B-cells and how are these parameters modulated by directed modulation of non-canonical Wnt signaling.

• MeSH
• B-Lymphocytes MeSH
• Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell diagnosis   MeSH
• Molecular Targeted Therapy MeSH
• Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction MeSH
• Prognosis MeSH
• Flow Cytometry MeSH
• RNA analysis   MeSH
• Wnt Signaling Pathway MeSH
• Blotting, Western MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• biologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Do multicentrického projektu budou zařazeny pacientky s předčasným odtokem plodové vody mezi 24. a 36. týdnem gravidity. U pacientek bude stanovena intenzita zánětové odpovědi (hladiny cytokinů a alarminů) a bakteriální nálož Ureaplasma spp. v cervikální tekutině. Po porodu bude vyšetřena placenta na přítomnost histologické chorioamnionitidy a funisitidy. Poté bude charakterizována zánětová odpověď v cervikální tekutině s ohledem na přítomnost histologické chorioamnionitidy a funisitidy a cílem vytvořit neinvazivní predikční model pro histologickou chorioamnionitidu a funisitidu na podkladě hladin specifických proteinů v cervikální tekutině. Dále bude zhodnocen vztah mezi mikrobiální náloží Ureaplasma spp. v cervikální tekutině a zánětovou odpovědí. Posledním cílem bude charakterizovat predikční potenciál mikrobiální nálože Ureaplasma spp. v cervikální tekutině pro histologickou chorioamnionitidu a funisitidu.; Women with preterm prelabor rupture of membranes between gestational age 24 and 36 weeks will be included into the multicentre study. The intensity of inflammatory response (based on levels of cytokines and alarmins) and microbial load of Ureaplasma spp. will be determined in the cervical fluid. The placenta will be assessed for the signs of histological chorioamnionitis and funisitis after delivery. The inflammatory response in the cervical fluid will be characterized with respect to the presence of histological chorioamnionitis and funisitis with an ultimate goal to create a prediction model for these inflammatory complications. The relationship between microbial load of Ureaplasma spp. in cervical fluid and inflammatory response will be evaluated as well. Last goal will be to analyse the potential of microbial load of Ureaplasma spp. for the prediction of histological chorioamnionitis and funisitis.

• MeSH
• Amnion microbiology   MeSH
• Bacterial Load MeSH
• Cervix Mucus cytology   MeSH
• Chlamydia Infections MeSH
• Chorioamnionitis diagnosis   microbiology   MeSH
• Pregnancy Complications, Infectious MeSH
• Interleukin-6 analysis   MeSH
• Interleukin-8 analysis   MeSH
• Multicenter Studies as Topic MeSH
• Mycoplasma Infections MeSH
• Fetal Membranes, Premature Rupture MeSH
• Premature Birth MeSH
• Umbilical Cord pathology   MeSH
• Pregnancy Trimester, Third MeSH
• Ureaplasma Infections MeSH
• Inflammation MeSH
• Women MeSH

• Conspectus
• Gynekologie. Porodnictví
• NML Fields
• gynekologie a porodnictví
• histologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Předkládaný projekt se zabývá systematickým a prospektivním sledováním dětí se syndromem diGeorge. Součástí tohoto geneticky podmíněného syndromu je porucha funkce thymu, která následně ovlivňuje vývoj imunitního sysstému. V plánu tohto projektu je studium nejenom T lymfocytů, které byly již v minulosti opakovaně vyšetřovány a výsledky publikovány, ale také B lymfocytů a protilátkové odpovědi, s předpokladem jejich ovlivnění abnormální pomocí T lymfocytů. Tato vyšetření doplníme vyšetřováním T regulačních buněk, včetně T regs exprimujících Helios, který umožní odlišení Tregs pocházejících z thymu. Všechna data budou korelována s klinikou a věkem dětí. Souhrnná analýza umožní detailní zmapování vývoje imunity u dětí se syndromem diGeorge.; Current proposal covers systematic and prospective immunological investigation of a cohort of children with syndrome diGeorge. As a part of their genetic defect these patient have impaired development of thymus that substantially affects their immune functions. We plan to investigate in a prospective study not only T cells that were in past studied in detail, but also B cells potentially affected by impaired T cells help. We also plan to investigate T regulatory cells and T regulatory cells expressing Helios as a marker of thymus derived Tregs. We finally plan to correlate all these finding with age and clinical status of diGeorge children.

• MeSH
• B-Lymphocytes cytology   MeSH
• DiGeorge Syndrome MeSH
• Phenotype MeSH
• Flow Cytometry MeSH
• T-Lymphocytes, Regulatory MeSH
• 22q11 Deletion Syndrome MeSH
• T-Lymphocytes cytology   MeSH
• Thymus Gland immunology   MeSH
• Ikaros Transcription Factor MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• alergologie a imunologie
• genetika, lékařská genetika
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR