Epigenetic mechanisms are of pivotal importance in the normal development and maintenance of cell and tissue-specific gene expression patterns, and are fundamental to the genesis of cancer. One significant category of epigenetic modifications is histone methylation. Histone methylation plays a crucial role in the regulation of gene expression, and its dysregulation has been observed in various diseases, including cancer. The maintenance of the histone methylation state is dependent on two classes of enzymes: histone methyltransferases, which add methyl groups to arginine and lysine residues, and lysine demethylases, which remove methyl groups from lysine residues of histones. To date, eight subfamilies have been identified, comprising approximately 30 lysine demethylases. These enzymes are expressed differently across cells and tissues and exert a substantial impact on the development and progression of cancer. The diverse range of lysine demethylases influence a multitude of oncogenic pathways, either by promoting or inhibiting their activity. However, comprehensive data on the full spectrum expression of lysine demethylases in distinct cancer types remain scarce. Lysine demethylases have been demonstrated to play a role in drug resistance in numerous cancers. This is achieved by modulating the metabolic profile of cancer cells, enhancing the ratio of cancer stem cells, and elevating the expression of drug-tolerant genes. Additionally, they facilitate epithelial-mesenchymal transition and metastatic potential. The objective of this review is to synthesize recent data on the relationship between lysine demethylases and cancer, with a particular focus on cancer cell drug resistance.
- MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- epitelo-mezenchymální tranzice MeSH
- histondemethylasy * metabolismus genetika MeSH
- lidé MeSH
- nádory * enzymologie genetika patologie MeSH
- regulace genové exprese u nádorů MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
nestr.
Osoby vyléčené v dětství z nádorů mají laboratorní známky urychleného stárnutí, především zkrácení telomer což je vyvoláno chemoterapií a/nebo radioterapií. Zkrácení telomer v leukocytech periferní krve bylo popsáno u některých nádorů. Proto předpokládáme, že tyto známky stárnutí (zkrácení telomer nebo zvýšená exprese markerů buněčné senescence v leukocytech) mohou sloužit jako prediktivní faktor(y) vzniku sekundárních malignit. Tyto prediktivní faktory jsou důležité pro zlepšení ale i zlevnění a zjednodušení včasného záchytu sekundárních malignit, protože umožní selektivní kontroly různě rizikových skupin přeživších rozdělených podle laboratorních parametrů.; Survivors of childhood cancer have laboratory signs of accelerated aging, especially telomere shortening which is caused by chemotherapy and /or by radiotherapy. It was described increased risk of cancer in persons with shorter telomeres in blood leukocytes. Therefore, we presume that these signs of aging (short telomeres and/or increased expression of markers of cellular senescence) can serve as a predictive factor(s) of secondary cancers. These laboratory predictive factors are important for improving, price reduction and simplification of surveillances of secondary malignancies because it will allow selective controls in different groups of survivors according to laboratory parameters
- Klíčová slova
- pozdní následky léčby pro nádory dětského věku, známky urychleného stárnutí, sekundární nádory, délka telomer, rizikové faktory sekundárních nádorů, late effects of therapy for childhood cancer, signs of accelerated aging, subsequent malignant neoplasms, telomeres length,
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Cílem projektu je studium interakce platinových cytostatik s DNA získané z lidských nádorových buněk (buněčné linie včetně chemorezistentních linií, vzorky nádorů získané od pacientů) a studium vlivu metalothioneninů (MT) na tuto interakci. Množství platiny vázané na DNA ovlivňuje účinnost protinádorového účinku platinových cytostatik. K analýze komplexů Pt-DNA a Pt-MT plánujeme využít nově vyvinuté elektrochemické metody. Dále připravíme liposomální transportéry nesoucí platinová cytostatika a rovněž MT nebo zinkové ionty, které ovlivňují odpověď nádorových buněk na platinová cytostatika. Tyto transportéry budeme testovat in vitro a in vivo. Předpokládáme, že naše výsledky a nově vyvinuté techniky zlepší použití platinových cytostatik a přispějí k objasnění mechanismů rezistence k těmto cytostatikům. Dalším přínosem bude zavedení nových elektrochemických metod ke stanovení Pt a její interakce s DNA a MT, které bude použitelné pro klinickou praxi.; The objective of the project is to study the binding of platinum cytostatics to DNA of human tumor cells (cell lines including chemoresistant ones, tumor samples obtained from patients) and the influences of metallothionein (MT) on this interaction. Amounts of platinum bound to DNA influence successfulness of their anticancer effect. Newly developed electrochemical methods, will be used as an analytical tool for study of Pt-DNA and Pt-MT complexes. Liposome based transporter carrying platinum cytostatics, as well as carrying MTs and/or zinc ions that can modulate the response of cancer cells to treatment with platinum cytostatics will be prepared and tested in vitro and in vivo. We assume that our results and developed techniques will improve usage of platinum cytostatics and will help to reveal the mechanisms of resistance to those cytostatics. Another benefit will be the introduction of new electrochemical method for determination of Pt and its interaction with DNA and MT that may be helpful for clinical practice.
- MeSH
- chemorezistence MeSH
- cytostatické látky MeSH
- DNA MeSH
- elektrochemické techniky MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomy MeSH
- metalothionein MeSH
- nádory genetika MeSH
- nanočástice MeSH
- protinádorové látky MeSH
- sloučeniny platiny MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- onkologie
- genetika, lékařská genetika
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Východiska: Rezistence nádorových buněk k cytostatikům je způsobena řadou mechanizmů, které se často kombinují. Patří k nim redukovaný vstup cytostatika do buňky nebo jeho zvýšený eflux, zvýšená oprava DNA, defekty apoptotických drah, zvýšené odbourávání cytostatika a také zvýšená hladina intracelulárních thiolů glutathionu a metalothioneinů (MT). Bylo popsáno, že vysoká koncentrace thiolových skupin v cytoplazmě váže platinové alkylační deriváty a chemorezistence je způsobena přenosem platiny z cytostatika na MT, které je inaktivují. Protože jsme v našich předchozích studiích prokázali zvýšení hladin MT v rezistentních neuroblastomových (NB) liniích, ale ne v senzitivních liniích po inkubaci s platinovými cytostatiky, zabývali jsme se významem MT-3 pro buňky NB. Metoda: Buňky NB linie SiMa transfekované vektorem obsahujícím lidský MT-3 a GFP nebo pouze GFP (kontrola). Expresní microarray Human Cancer 3711 ElectraSense medium density 4 × 2k array slides s 1 609 DNA probami (Custom Array, Bothell, WA, USA), exprese MT-3 a nejvíce exprimovaných genů validována real-time polymerázová řetězová reakce (RT-PCR). Citlivost k CDDP (cisplatina) – MTT test, vyšetření klonogenicity, průkaz štěpení kaspázy 3 Western blottem a volné kyslíkové radikály fluorescenční mikroskopií po barvení CellROX Deep Red Reagent. Hladiny mRNA MT-3 ve 23 vzorcích vysoce rizikových NB buňkách normální lidské kůry nadledviny a bovinní nadledviny byly vyšetřeny RT-PCR. Výsledky: Expresní microarray prokázala downregulaci 3 a over-expresi 19 genů u MT-3 transfekovaných NB buněk. Pomocí genové ontologie bylo zjištěno, že over-exprimované geny řídí onkogeny indukovanou senescenci (CDKN2B a ANAPC5), a zvýšeně exprimované byly i geny glutathion S-transferázy M3, kaspázy 4 a DNAJB6 (chaperon neuronálních proteinů). Prokázali jsme sníženou senzitivitu MT-3 transfekovaných buněk k CDDP (24 h IC50 7,48 ± 0,97 a 19,81 ± 1,2 µg/ml), vyšší počet kolonií po inkubaci s CDDP, snížené štěpení kaspázy 3 po inkubaci s CDDP a nižší volné kyslíkové radikály po jejich indukci CDDP. Buňky vysoce rizikových NB exprimovaly MT-3 významně více než nenádorové buňky nadledviny, ale nepodařilo se prokázat jednoznačný vztah k průběhu onemocnění. Závěr: Prokázali jsme vztah mezi MT-3 a geny onkogeny indukované senescence a některými dalšími geny významnými pro osud buňky (glutathion S-transferáza M3, kaspáza 4 a DNAJB6) a významný podíl MT-3 na rezistenci k CDDP. Vysoké hladiny MT-3 u vysoce rizikového NB by mohly být jednou z příčin častých recidiv u tohoto nádoru.
Background: Resistance of cancer cells to cytostatics is caused by a number of mechanisms that are often combined. These include reduced cell entry or increased efflux, increased DNA repair, defects of, apoptotic pathways, increased cytostatic degradation as well as elevated levels of intracellular thiols of glutathione and metallothioneins (MT). It has been reported that high concentrations of thiol groups in the cytoplasm bind platinum alkylation derivatives and chemorezistence is due to the transfer of platinum from the cytostatic to MT, which inactivates them. Because we have shown an increase in MT levels in resistant neuroblastoma (NB) lines, but not in sensitive lines after incubation with platinum cytostatics, we have considered MT-3 for NB cells in our previous studies. Method: SiMa NB cell lines transfected with vector containing human MT-3 and GFP or GFP only (control). Expression Microarray Human Cancer 3711 ElectraSense medium density 4 × 2k array slides with 1,609 DNA probes (Custom Array, Bothell, WA, USA), MT-3 expression and most expressed genes validated by real-time polymerase chain reaction. Sensitivity to CDDP (cisplatin) – MTT assay, clonogenicity test, Western blott caspase cleavage and free oxygen radicals fluorescence microscopy after CellROX Deep Red Reagent staining. Levels of MT-3 mRNA in 23 samples of high-risk NB, normal human cortex and bovine adrenal glands were investigated by reverse transcription polymerase chain reaction. Results: Expression microarray showed downregulation 3 and overexpression of 19 genes in MT-3 transfected NB cells. Using gene ontology, over-expressed genes have been shown to drive senescence-induced oncogenes (CDKN2B and ANAPC5), and the genes of glutathione S-transferase M3, caspase 4 and DNAJB6 (chaperone neuronal proteins) were also expressed. We have demonstrated a reduced sensitivity of MT-3 transfected cells to CDDP (24h IC50 of 7.48 ? 0.97 and 19.81 ? 1.2 μg/ml), a higher number of colonies after incubation with CDDP, reduced caspase 3 after incubation with CDDP and lower free oxygen radicals after induction of CDDP. High-grade NB cells expressed MT-3 significantly more than non-tumoral adrenal cells but failed to show a clear relationship to disease course. Conclusion: We have demonstrated the relationship between MT-3 and senescence-induced oncogene genes and some other genes relevant to cell fate (glutathione S-transferase M3, caspase 4 and DNAJB6) and a significant proportion of MT-3 on CDDP resistance. High levels of MT-3 in high-risk NB could be one of the causes of frequent relapses in this tumor.
- MeSH
- chemorezistence * MeSH
- cisplatina terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- metalothionein 3 MeSH
- mikro RNA MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- neuroblastom * genetika metabolismus patologie MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- proteiny nervové tkáně * genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Carcinogenesis cannot be explained only by genetic alterations, but also involves epigenetic processes. Modification of histones by acetylation plays a key role in epigenetic regulation of gene expression and is controlled by the balance between histone deacetylases (HDAC) and histone acetyltransferases (HAT). HDAC inhibitors induce cancer cell cycle arrest, differentiation and cell death, reduce angiogenesis and modulate immune response. Mechanisms of anticancer effects of HDAC inhibitors are not uniform; they may be different and depend on the cancer type, HDAC inhibitors, doses, etc. HDAC inhibitors seem to be promising anti-cancer drugs particularly in the combination with other anti-cancer drugs and/or radiotherapy. HDAC inhibitors vorinostat, romidepsin and belinostat have been approved for some T-cell lymphoma and panobinostat for multiple myeloma. Other HDAC inhibitors are in clinical trials for the treatment of hematological and solid malignancies. The results of such studies are promising but further larger studies are needed. Because of the reversibility of epigenetic changes during cancer development, the potency of epigenetic therapies seems to be of great importance. Here, we summarize the data on different classes of HDAC inhibitors, mechanisms of their actions and discuss novel results of preclinical and clinical studies, including the combination with other therapeutic modalities.
- MeSH
- acetylace účinky léků MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- autofagie účinky léků MeSH
- epigeneze genetická účinky léků MeSH
- imunomodulace účinky léků MeSH
- inhibitory angiogeneze farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory histondeacetylas farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- kontrolní body buněčného cyklu účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- preklinické hodnocení léčiv MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- regulace genové exprese u nádorů účinky léků MeSH
- signální transdukce účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
