Použití ibrutinibu a idelalisibu změnilo terapii chronické lymfatické leukémie (CLL), ale je třeba identifikovat efektivní terapeutické kombinace s těmito “BCR inhibitory”. Analyzovali jsme transkriptom CLL buněk získaných od pacientů během podávání “BCR inhibitorů” a identifkovali 2 nové mechanismy adaptace, které maligní B lymfocyty využívají in vivo pro přežití při inhibici BTK (a potenciálně PI3K inhibici). Budeme dále studovat tyto molekulární dráhy a pre-klinicky testovat použití 2 nových inhibitorů cílících na tyto mechanismy v kombinaci s „BCR inhibitory” (cíl 1a/b). Dále jsme analyzovali expresi molekul na povrchu CLL buněk, které by potenciálně mohly být cíleny monoklonálními protilátkami schválenými či testovanými u jiných chorob. Zjistili jsme, že ibrutinib i idelalisib indukují expresi CXCR4 a pozorovali potentní synergický účinek s novou terapeutickou anti-CXCR4 protilátkou v kombinaci s ibrutinibem a idelalisibem (cíl 2). Plánujeme dále studovat adaptační mechanismy u terapie ibrutinibem versus idelalisibem a pre-klinicky testovat 3 zmíněné nové terapeutické přístupy.; Approval of ibrutinib and idelalisib has changed the therapy of chronic lymphocytic leukemia (CLL), however, there is a clear need to identify efficient combinatorial therapy with these “BCR inhibitors”. We analyses transcriptome of CLL cells from patients treated with “BCR inhibitors” and identified 2 novel mechanisms that malignant B cells utilize in vivo to adapt and survive BTK inhibition (and potentially PI3K inhibition). We will further study these molecular pathways and pre-clinically test the use of 2 novel inhibitors targeting these mechanisms in combination with “BCR inhibitors” (aim 1a/b). Additionally, we analyzed CLL cell-surface molecules that could be potentially targeted by monoclonal antibodies approved or tested in other diseases. We observed that ibrutinib and idelalisib are inducing CXCR4 expression, and that a novel therapeutic anti-CXCR4 antibody potently synergizes with ibrutinib and idelalisib (aim 2). We plan to study the adaptation mechanisms to ibrutinib versus idelalisib therapy, and pre-clinically test the 3 novel therapeutic approaches.

• Klíčová slova
• rezistence, resistance, chronic lymphocytic leukemia, therapy, Chronická lymfocytární leukémie, adaptace, adaptation, mTOR, mTOR, BTK, BTK, CXCR4, CXCR4, ibrutinib, ibrutinib, BCR signalling, BCR signalizace, therapy, idelalisib, BCR inhibitor, idelalisib, BCR inhibitor, PI3K, PI3K,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• 5' nepřekládaná oblast genetika   MeSH
• alternativní sestřih * MeSH
• proteosyntéza MeSH
• sestřih RNA * genetika   MeSH
• Publikační typ
• komentáře MeSH
• úvodníky MeSH

Plánujeme studovat folikulární lymfomy (FL), u nichž dojde k časnému relapsu nebo transformaci (tFL) a také molek. dráhy, které řídí chování „agresivní“ intra-klonální populace buněk chronické lymfatické leukémie (CLL). Naše předběžné výsledky naznačují, že mechanismy řídící “agresivitu” FL a CLL jsou částečně analogické a zahrnují (de)regulaci miRNA. Plánujeme: i) provést první komplexní expresní profilování miRNA u párových vzorků FL a tFL (Illumina) a definovat zde jejich biologickou funkci. Předběžná data ukazují, že miR-150 je sníženě exprimována u všech tFL. To vede k zvýšení exprese transkripčního faktoru FOXP1 a asociuje s agresivitou FL. Budeme také testovat využití tFL-asociovaných miRNA jako prediktorů časného relapsu, přežití či transformace FL ii) u CLL budeme studovat miRNA a jejich cíle v intra-klonální subpopulaci buněk, které recentně interagovaly v mikroprostředí a mají aktivní PI3K/BCR/MAPK signalizaci. Tyto buňky mají rozdílnou expresi množství miRNA (včetně miR-150). Navíc otestujeme využití vybraných miRNA jako prediktorů odpovědi na FCR léčbu u CLL.; We aim to study follicular lymphomas (FL) that experience transformation (tFL) or early progression, and the molec. pathways defining the aggressiveness of intra-clonal subpopulation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. Our data suggest that the mechanisms for “aggressiveness” in FL and CLL are partially analogical, and involve (de)regulation of miRNAs. We plan to i) perform the first global miRNA expression profiling (Illumina) in paired samples of FL-tFL, and define their functional role. We observed that miR-150 is down-modulated in tFL, which leads to over-expression of FOXP1 transcription factor, and adverse outcome in FL. We will also test if tFL-associated miRNAs can be used as predictors of relapse, survival or transformation in FL. ii) in CLL we will study miRNAs and their targets in the proliferative intra-clonal subpopulation of cells that has interacted in the microenvironment, has active PI3K/BCR/MAPK signalling, and differential expression of multiple miRNAs (including miR-150). Additionally, we will test miRNAs as predictors of response to FCR therapy in CLL.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   MeSH
• folikulární lymfom genetika   MeSH
• mikro RNA MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• transkripční faktory MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• antigeny nádorové * genetika   MeSH
• B-buněčný lymfom * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• komentáře MeSH

Použití inhibitorů signalizace přes B-buněčný receptor (BCR) má slibné terapeutické výsledky u B-buněčných malignit, ale nejsou dobře známy mechanismy jejich působení a molekulární dráhy důležité pro vznik rezistence a volbu vhodné kombinační léčby. V projektu navrhujeme studovat expresi miRNA a protein-kódujících genů po aplikaci BCR-inhibitorů (ibrutinib a idelalisib) v maligních buňkách pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) s využitím technologie masivního paralelního sekvenování (Illumina). Cílem projektu je i) popsání molekulárních drah miRNA-mRNA, které jsou ovlivněny BCR-inhibicí, ii) nalezení miRNA, které mohou být prognostickými a prediktivními biomarkery a iii) definovat na základě analýzy molekulárních drah potenciální nové terapeutické přístupy, které napodobují efekt BCR-inhibitorů a/nebo s nimi mohou být kombinovány. V předběžných analýzách jsme identifikovali mRNA/miRNA ovlivněné BCR-inhibicí a popsali, že BCR-asociované miRNA mohou být využity jako biomarkery, což bude dále testováno na velkých souborech pacientů s CLL a folikulárním lymfomem.; The clinical use of BCR-inhibitors in B cell malignancies has promising clinical effects; however, better understanding is needed to design combinatorial treatments, and to understand their mechanisms of action and molecular pathways of resistance. In this project we propose to study the expression of miRNAs and protein-coding genes after therapeutic targeting of BCR (ibrutinib and idelalisib) in malignant B cells of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) using massive parallel sequencing technology (Illumina). The aims are to i) describe the molecular pathways of miRNAs-mRNA affected by BCR inhibition, ii) describe miRNAs that can be used a prognostic and predictive biomarkers, and iii) based on the pathway analysis define potential novel therapeutic approaches that mimic BCR-inhibitors or could be used in combinational therapy. Our preliminary data identified mRNA/miRNAs that are affected by BCR inhibition, and we have shown that BCR-associated miRNAs can be used as biomarkers, which will be further validated on large cohorts of CLL and follicular lymphoma patients.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie genetika   terapie   MeSH
• exprese genu MeSH
• folikulární lymfom genetika   terapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• prognóza MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcr genetika   MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• antigeny nádorové genetika   MeSH
• chromozomální delece * MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   genetika   MeSH
• genetické lokusy * MeSH
• imunoglobuliny - lambda-řetězce genetika   MeSH
• lehké řetězce imunoglobulinů genetika   MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 22 * MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• represorové proteiny genetika   MeSH
• srovnávací genomová hybridizace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• dopisy MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• akademie a ústavy MeSH
• antigeny CD20 MeSH
• B-lymfocyty fyziologie   MeSH
• leukemie farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• publikování * MeSH
• rituximab farmakologie   MeSH
• technologie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH
• rozhovory MeSH

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky MeSH
• klinické lékařství MeSH
• lidé MeSH
• malá nekódující RNA MeSH
• mikro RNA MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcr antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• novinové články MeSH
• rozhovory MeSH