Fenylketonúria (PKU) je vzácna dedičná porucha metabolizmu aminokyselín s autozomálne recesívnym typom dedičnosti. PKU spôsobujú vo väčšine prípadov mutácie v géne pre fenylalanín hydroxylázu(PAH), ktorá v pečeni katalyzuje esen-ciálnu hydroxyláciu fenylalanínu (Phe) na tyrozín (Tyr) v prítomnosti svôjho prirodzeného kofaktora – tetrahydrobiopterínu (BH4). V tomto prehľadnom článku sa zaoberáme aktuálnymi poznatkami z molekulárnej genetiky PKU, trendmi vo výskume ochorenia ako aj metodickými prístupmi v jeho molekulárnej diagnostike. Intenzívny výskum PKU sa v poslednej dekáde upriamuje najmä na determináciu vzťahu genotypu a klinického obrazu pacienta, ako aj na čo najpresnejšiu determináciu vzťahu genotypu a responzivity pacienta na liečbu tetrahydrobiopterínom. V tejto publikácii prinášame aktuálne poznatky o genotypovo-fenotypových koreláciách a diskutujeme možné príčiny inkonzistencií evidovaných v mnohých štúdiách. Taktiež uvádzame najnovšie poznatky z oblasti personalizovanej terapie v súvislosti s liečbou kofaktorom a diskutujeme limitácie genotypovej predikcie responzivity pacienta na túto liečbu. Okrem spomínaného uvádzame aktualizované dáta z molekulárno-genetických štúdií na Slovensku, ako aj spektrum najčastejších mutácií a genotypov identifikovaných v slovenskej populácii. Tieto dáta môžu byť užitočné pre klinické a diagnostické pracoviská na Slovensku.
Phenylketonuria is a rare inborn error of amino acid metabolism presenting with autosomal recessive pattern. In the majority of cases, PKU is caused by mutations in the phenylalanine hydroxylase gene (PAH), which catalyses the essential hydroxylation of phenylalanine (Phe) to tyrosine (Tyr) in the presence of its natural cofactor - tetrahydrobiopterin (BH4). In this paper we review the recent knowledge of molecular genetics of PKU, trends in research and we also discuss the molecular diagnostic approaches in this disease. Intensive research has been conducted in the last decade in order to determine the relationship between patients' genotype and clinical picture of the patient, as well as to most accurately assign the relationship of genotype and patients' responsiveness to tetrahydrobiopterin treatment. In this article we review the recent knowledge of genotype-phenotype correlations and we discuss possible causes of inconsistencies observed in many studies. In addition, we cite the latest findings regarding personalized therapy in PKU regarding cofactor treatment and we also discuss the limitations of genotype-based predictions of BH4 responsiveness. Besides, we bring up the latest data from molecular-genetic studies in Slovakia as well as the spectrum of most frequent mutations and genotypes identified in the Slovak population. This data could be useful for all clinical workplaces in Slovakia.
- MeSH
- biopteriny * analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- fenotyp MeSH
- fenylalanin krev metabolismus MeSH
- fenylalaninhydroxylasa * genetika metabolismus MeSH
- fenylketonurie * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- genotyp MeSH
- individualizovaná medicína MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nízkoproteinová dieta MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening MeSH
- sekvenční analýza DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
V predloženej práci autori nadviazali na problematiku zisťovania molekulárnej podstaty fenylketonúrie na Slovensku. Zaviedli a optimalizovali metódu DHPLC pre skríning všetkých 13 exónov PAH génu. Analyzovali DNA 48 jedincov postihnutých fenylketonúriou, u ktorých bola po priamej DNA diagnostike (zisťovanie 11 najčastejších typov mutácii v kaukazoidnej populácii) identifikovaná mutácia len na jednom PKU chromozóme alebo nebola identifikovaná žiadna mutácia. Identifikovali 16 nových mutácií (Q20X, F39L, R68S, F233I, R176X, P281L, R270I, T278N, R243X, A300S, I306V, W326X, L348V, S349P, E390G, Y387X), ktorých výskyt nebol zatiaľ v slovenskej populácii popísaný. Jednotlivé mutácie priradili k fenotypovým kategóriám fenylketonúrie a stanovili ich frekvencie. Rutinnú diagnostiku uvedených mutácií bude možné zaviesť do DNA diagnostickej praxe. Popri kauzatívnych mutáciách autori v intrónoch, ale aj v exónoch detegovali množstvo polymorfizmov. Uvedeným postupom sa im v slovenskej populácii podarilo identifikovať 84,3 % PKU alel, identifikovanie postihnutia zvyšných 15,7 % alel si vyžaduje ďalšie práce.
This work continues previous studies to detect molecular basis of phenylketonuria in Slovak patients. DHPLC screening for all 13 exons of the PAH gene was introduced and optimized. DNA samples from 48 subjects with biochemically proven phenylketonuria were analyzed in whom direct DNA diagnostics (detection of 11 most frequent mutations) allowed to identify mutations on only one or none PKU chromosome. In this study, 16 new mutations were detected, (Q20X, F39L, R68S, F233I, R176X, P281L, R270I, T278N, R243X, A300S, I306V, W326X, L348V, S349P, E390G, Y387X), which were not known in this population as yet. Individual mutations were allocated to the appropriate phenotypic categories of phenylketonuria. The present results will be applied for routine diagnostic practice of PKU in this country. In addition to causative mutations, several genetic polymorphisms were detected in introns, but also in the exons of the PAH gene. Up to date, 84,3% of Slovak PKU alleles are already identified, detection of the remaining 15,7 % needs additional studies and investigational approaches.
- MeSH
- fenylketonurie diagnóza genetika MeSH
- financování organizované MeSH
- lidé MeSH
- longitudinální studie MeSH
- mutace genetika MeSH
- mutační analýza DNA metody statistika a číselné údaje využití MeSH
- polymorfismus genetický genetika MeSH
- protein 1 přenášející organické anionty genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Slovenská republika MeSH
